Para ilmuwan telah mengidentifikasi bukti proses yang sebelumnya tidak diketahui yang dapat menjelaskan kematian sel otak pada penyakit Alzheimer dan demensia frontotemporal (FTD). Penemuan ini, yang berpusat pada mekanisme yang dikenal sebagai karyoptosis, dapat mengarahkan para peneliti menuju cara-cara baru untuk memperlambat perkembangan penyakit-penyakit mematikan ini.
Banyak penyakit neurodegeneratif, termasuk amyotrophic lateral sclerosis (ALS), penyakit Alzheimer, dan FTD, ditandai dengan akumulasi protein berbahaya di neuron. Seiring waktu, sel-sel saraf ini mati, berkontribusi terhadap hilangnya ingatan dan gejala lainnya. Meskipun para ilmuwan telah lama mengetahui beberapa bentuk kematian sel, termasuk apoptosis, mekanisme ini tidak pernah sepenuhnya menjelaskan hilangnya neuron signifikan yang diamati pada kelainan ini.
Kini, para peneliti di King’s College London, bekerja sama dengan Dementia Research Institute di Inggris dan didukung sebagian oleh Alzheimer’s Research UK, telah mengidentifikasi karyoptosis sebagai potensi missing link yang menghubungkan penumpukan protein beracun dengan kematian sel otak.
Karyoptosis mengacu pada serangkaian reaksi kimia yang dipicu ketika protein beracun menumpuk di dalam sel. Ketika proses tersebut berlangsung, inti sel, yang berisi materi genetiknya, secara bertahap menyusut sebelum pecah.
Bukti ditemukan di otak Alzheimer dan FTD
Hasilnya, dipublikasikan di Komunikasi alamididasarkan pada analisis 3.000 sel otak yang dikumpulkan dari 28 orang dengan FTD atau penyakit Alzheimer stadium akhir. Dengan menggunakan algoritma komputer, para peneliti mengidentifikasi berbagai bentuk kematian sel yang terjadi di jaringan.
Mereka menemukan tanda-tanda karyoptosis pada 35 persen sel di korteks frontal penderita penyakit Alzheimer, dibandingkan dengan hanya 15 persen sel pada orang dewasa lanjut usia yang sehat.
“Studi ini adalah puncak dari perjalanan 10 tahun di King’s, mulai dari saat kami pertama kali mengidentifikasi karyoptosis pada penyakit yang relatif langka hingga menemukan bahwa itu adalah ciri umum demensia yang menyerang jutaan orang.”
Kemungkinan target baru untuk pengobatan demensia
Para peneliti juga menemukan jalur molekuler utama yang tampaknya mengendalikan karyoptosis. Mereka menemukan bahwa memaksa protein di dalam neuron untuk menggumpal, yang merupakan ciri khas banyak penyakit neurodegeneratif, dapat memicu proses destruktif ini.
Menurut penelitian, akumulasi protein beracun mengganggu kestabilan membran luar nukleus, menyebabkannya menyusut dan akhirnya hancur.
Tim kemudian mempelajari protein yang disebut kinase, yang bertindak sebagai saklar molekuler di jalur ini. Dalam percobaan laboratorium yang menggunakan neuron tikus, pemblokiran saklar ini mengurangi penanda yang terkait dengan karyoptosis. Secara khusus, interaksi antara p38 MAP kinase dan protein LaminB1 telah muncul sebagai target yang menjanjikan untuk memperlambat atau mencegah degradasi nuklir.
Para peneliti yakin jalur ini pada akhirnya bisa mengarah pada terapi yang mengurangi hilangnya sel otak terkait demensia. Tujuan mereka selanjutnya adalah mengembangkan cara untuk secara selektif menargetkan interaksi antara p38 MAP kinase dan LaminB1 pada manusia.
“Dengan secara khusus menargetkan interaksi antara p38 MAP kinase dan LaminB1, kita dapat memperlambat proses kematian sel, memberikan waktu untuk terapi yang lebih bertarget terhadap penyakit neurodegeneratif tertentu,” kata Dr Manolis Fanto, Pembaca Functional Genomics, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience di King’s College London.
Membangun peta jalan untuk terapi masa depan
“Kematian dan hilangnya sel-sel di otak mendasari banyak gejala yang dialami oleh penderita demensia. Penelitian kami mengungkapkan serangkaian peristiwa kimia baru yang dapat mengoordinasikan kematian sel di sel-sel otak. Kami telah mulai memetakan peta jalan bagaimana karyoptosis bekerja, dan saya berharap dapat melihat kemajuan di masa depan yang dapat dihasilkan oleh hal ini dalam komunitas penelitian demensia dan seterusnya,” kata Dr Rebecca Casterton, peneliti utama di Institut Penelitian Demensia Inggris. Demensia Raja dan penulis pertama artikel tersebut.
“Selama beberapa dekade, kita telah mengetahui bahwa protein beracun terakumulasi pada penyakit Alzheimer dan demensia frontotemporal, namun bagaimana tepatnya hal tersebut menyebabkan hilangnya sel otak masih belum jelas.
“Mengidentifikasi karyoptosis adalah langkah penting dalam menemukan target pengobatan yang dapat menghentikan atau memperlambat hilangnya sel. Hal ini dapat membantu memperluas jendela terapi yang mengatasi penyebab utama penyakit ini, membawa kita lebih dekat pada penyembuhan demensia. Inilah sebabnya Alzheimer’s Research UK mendanai dan mendukung penelitian ini,” kata Dr Sara Rodrigues, Direktur Riset Senior di Alzheimer’s Research UK.
Penelitian bertajuk “Karyoptosis memediasi kematian sel dan degenerasi saraf di bawah tekanan proteotoksik” diterbitkan di Komunikasi alami.
Penelitian ini terutama didanai oleh Alzheimer’s Research UK dan Biotechnology and Biological Sciences Research Council International Partnership. Dukungan lebih lanjut datang dari beasiswa yang diberikan oleh Dewan Penelitian Medis Inggris dan Institut Penelitian Demensia Inggris.
