Para peneliti di UT Southwestern Medical Center telah mengidentifikasi protein yang bertindak sebagai pengatur utama bagaimana hati melepaskan partikel pembawa kolesterol ke dalam aliran darah. Penemuan ini pada akhirnya dapat mengarah pada pengobatan baru untuk penyakit jantung dan penyakit hati berlemak.
Penelitian tersebut dipublikasikan dalam jurnal American Heart Association Lalu lintasberfokus pada protein yang disebut HELZ2. Para ilmuwan menemukan bahwa HELZ2 membantu mengontrol aktivitas apolipoprotein B (APOB), sebuah gen yang diperlukan untuk produksi protein apoB yang membentuk lipoprotein, partikel yang bertanggung jawab untuk mengangkut kolesterol dan lemak ke seluruh tubuh.
“Partikel-partikel ini adalah pendorong utama penumpukan plak di arteri,” kata penulis utama Zhao Zhang, Ph.D., asisten profesor di Pusat Genetika Pertahanan Inang dan Penyakit Dalam UT Southwestern. “Apa yang kami temukan adalah HELZ2 bertindak sebagai titik kontrol yang kuat terhadap jumlah partikel pembawa kolesterol yang akhirnya memasuki aliran darah.”
Bagaimana HELZ2 mengurangi kolesterol berbahaya
Tim menemukan bahwa HELZ2 bekerja dengan memperpendek umur APOB messenger RNA (mRNA) di dalam sel hati. Messenger RNA membawa instruksi yang dibutuhkan sel untuk membuat protein. Ketika aktivitas HELZ2 meningkat, pesan APOB dipecah lebih cepat, sehingga menurunkan produksi protein apoB dan menurunkan kadar lipoprotein pembawa kolesterol yang masuk ke dalam darah.
“Sebagian besar penelitian sebelumnya berfokus pada apa yang terjadi pada apoB setelah terbentuk,” kata Yiao Jiang, Ph.D., peneliti pascadoktoral di laboratorium Zhang dan salah satu penulis studi tersebut. “Yang mengejutkan kami adalah HELZ2 bertindak jauh lebih awal, mengendalikan waktu bertahannya ‘pesan’ apoB bahkan sebelum protein diproduksi.”
Untuk mengungkap peran HELZ2, para peneliti menggunakan sistem penyaringan genetik skala besar yang dikembangkan oleh peraih Nobel Bruce Beutler, MD, direktur Pusat Genetika Pertahanan Inang dan profesor imunologi dan penyakit dalam di UT Southwestern. Dengan mempelajari akumulasi lemak yang tidak biasa di hati tikus, para ilmuwan mengidentifikasi mutasi fungsi yang meningkatkan aktivitas HELZ2 dan mengurangi stabilitas APOB mRNA di hati.
Lebih sedikit kolesterol darah tetapi lebih banyak lemak hati
Tikus dengan mutasi HELZ2 menghasilkan lebih sedikit lipoprotein, termasuk kolesterol dan trigliserida densitas rendah (LDL), dalam aliran darah mereka. Hewan-hewan tersebut juga menunjukkan perlindungan yang lebih besar terhadap aterosklerosis, penyakit penyumbatan arteri yang terkait dengan serangan jantung dan stroke.
Namun pada saat yang sama, lebih banyak lemak menumpuk di hati mereka. Tikus tanpa mutasi menunjukkan efek sebaliknya, menyoroti keseimbangan antara kolesterol yang beredar dalam darah dan lemak yang disimpan di hati.
“Kita dapat menganggap HELZ2 sebagai semacam penghubung antara hati dan aliran darah,” kata Dr. Zhang. “Meningkatkannya menurunkan kolesterol darah tetapi meningkatkan lemak hati. Menurunkannya justru sebaliknya. Keseimbangan ini membuat HELZ2 sangat menarik sebagai target terapi potensial.”
Alternatif potensial untuk statin
Statin tetap menjadi obat yang paling banyak diresepkan untuk menurunkan kolesterol dan risiko penyakit jantung. Namun para peneliti mengatakan penemuan HELZ2 menunjukkan cara yang sangat berbeda dalam mengendalikan partikel kolesterol berbahaya.
Alih-alih menargetkan kolesterol setelah diproduksi, HELZ2 mempengaruhi proses pada tahap instruksi genetik sebelum protein dibuat. Para ilmuwan percaya bahwa menyempurnakan aktivitas HELZ2 berpotensi membantu mengurangi kadar kolesterol berbahaya sekaligus memberikan strategi baru untuk mengobati penyakit hati berlemak.
“Gagasan bahwa kita dapat mengendalikan apoB pada tingkat RNA mewakili perubahan besar dalam cara kita berpikir tentang regulasi kolesterol,” kata Dr. Zhang. “Hal ini memberi kita pengaruh molekuler baru – dan mungkin seperangkat alat baru – untuk memerangi kondisi ini.”
Beutler, Profesor Regental, menerima Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran tahun 2011 karena menemukan keluarga reseptor penting yang ditemukan pada sel kekebalan. Beliau memegang Raymond dan Ellen Willie Distinguished Chair dalam Penelitian Kanker, untuk menghormati Laverne dan Raymond Willie, Sr. Dr. Beutler juga merupakan anggota dari Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
Penelitian ini didukung oleh hibah dari Institut Nasional Diabetes dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal dari Institut Kesehatan Nasional (R00DK115766 dan R01DK130959).
