Lebih dari seperempat penderita diabetes tipe 2 sekarang menggunakan agonis reseptor GLP-1, sejenis obat yang mencakup Ozempic. Namun penelitian baru dari Stanford Medicine dan kolaborator internasional menunjukkan bahwa obat yang banyak diresepkan ini mungkin kurang efektif untuk beberapa pasien karena faktor genetik.
Studi tersebut menemukan bahwa sekitar 10% orang membawa varian genetik yang terkait dengan fenomena yang dikenal sebagai resistensi GLP-1. Orang dengan varian ini tampaknya menghasilkan hormon GLP-1 (glucagon-like peptida-1) yang lebih tinggi, yang membantu mengatur gula darah, tetapi hormon tersebut tampaknya tidak bekerja seefektif di dalam tubuh mereka.
Para peneliti fokus pada pengendalian gula darah dan tidak mencapai kesimpulan pasti tentang efek penurunan berat badan. Obat-obatan seperti Ozempic dan Wegovy biasanya diresepkan dalam dosis yang lebih tinggi untuk pengobatan obesitas dibandingkan untuk pengelolaan diabetes, dan diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan apakah faktor genetik yang sama mempengaruhi hasil penurunan berat badan.
Diterbitkan di Pengobatan genompenelitian ini mempertemukan para ilmuwan dari beberapa negara selama periode 10 tahun. Pekerjaan tersebut mencakup eksperimen pada manusia dan tikus, serta analisis data dari uji klinis yang melibatkan obat diabetes.
“Dalam beberapa uji coba, kami menemukan bahwa orang dengan varian ini tidak mampu menurunkan gula darahnya secara efektif setelah enam bulan pengobatan,” kata Anna Gloyn, DPhil, profesor pediatri dan genetika di Stanford Medicine dan salah satu penulis senior studi tersebut. Pada titik ini, dokter sering kali mempertimbangkan untuk mengubah rencana pengobatan pasien. Mengidentifikasi calon responden sejak awal dapat membantu pasien mengakses pengobatan yang paling efektif dengan lebih cepat dan menjadikan perawatan diabetes lebih dekat dengan pengobatan yang tepat, katanya.
Penulis utama studi lainnya adalah Markus Stoffel, MD, PhD, profesor penyakit metabolik di Institute of Molecular Health Sciences di ETH Zurich di Swiss. Penulis utama termasuk Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, seorang ahli endokrinologi dan peneliti klinis di Universitas Adelaide di Australia dan mantan pekerja magang di Gloyn, dan Elisa Araldi, PhD, profesor kedokteran dan bedah di Universitas Parma di Italia dan mantan pekerja magang di Stoffel.
“Saat saya merawat pasien di klinik diabetes, saya melihat variasi yang sangat besar dalam respons terhadap obat GLP-1 ini dan sulit untuk memprediksi respons tersebut secara klinis,” kata Umapathysivam. “Ini adalah langkah pertama untuk dapat menggunakan susunan genetik seseorang untuk membantu kita meningkatkan proses pengambilan keputusan.”
Para ilmuwan menyelidiki misteri obat diabetes
Penelitian ini merupakan pemeriksaan rinci pertama terhadap resistensi GLP-1, namun para ilmuwan masih belum mengetahui secara pasti apa penyebabnya.
“Itulah pertanyaan jutaan dolar,” kata Gloyn. “Kami memeriksa daftar besar kemungkinan terjadinya resistensi GLP-1. Apa pun yang kami lakukan, kami tidak dapat memahami dengan tepat mengapa mereka resisten.”
Tim fokus pada dua varian genetik yang mengurangi aktivitas enzim yang disebut PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). Enzim ini berperan unik dalam tubuh karena mengaktifkan berbagai hormon, termasuk GLP-1.
“PAM adalah enzim yang sangat menarik karena merupakan satu-satunya enzim yang kita miliki yang mampu melakukan proses kimia yang disebut midasi, yang meningkatkan waktu paruh atau potensi peptida yang aktif secara biologis,” kata Gloyn.
“Kami mengira jika Anda memiliki masalah dengan enzim ini, beberapa aspek biologi Anda tidak akan berfungsi dengan baik.”
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa varian PAM lebih sering terjadi pada penderita diabetes. Gloyn juga menunjukkan bahwa varian ini mengganggu kemampuan pankreas untuk melepaskan insulin. Para peneliti ingin mengetahui apakah perubahan genetik yang sama juga mempengaruhi GLP-1, hormon yang dilepaskan oleh usus yang membantu mengontrol gula darah setelah makan dengan merangsang produksi insulin, memperlambat pengosongan perut dan mengurangi nafsu makan. Agonis reseptor GLP-1 bekerja dengan meniru hormon ini.
Penemuan tak terduga tentang level GLP-1
Untuk menyelidikinya, peneliti merekrut orang dewasa dengan dan tanpa varian PAM yang dikenal sebagai p.S539W. Peserta meminum larutan gula dan sampel darah diambil setiap lima menit selama empat jam. Penelitian tersebut melibatkan orang-orang tanpa diabetes untuk mengurangi pengaruh faktor lain yang dapat mempengaruhi hasil.
Para ilmuwan pada awalnya memperkirakan bahwa peserta dengan varian PAM akan memiliki tingkat GLP-1 yang lebih rendah, karena hormon tersebut mungkin menjadi kurang stabil tanpa adanya proses tengah yang tepat.
“Apa yang sebenarnya kami lihat adalah mereka mengalami peningkatan kadar GLP-1,” kata Gloyn. “Ini kebalikan dari apa yang kami harapkan.”
“Meskipun orang dengan varian PAM memiliki tingkat sirkulasi GLP-1 yang lebih tinggi, kami tidak melihat bukti adanya aktivitas biologis yang lebih tinggi. Mereka tidak menurunkan kadar gula darahnya lebih cepat. Diperlukan lebih banyak GLP-1 untuk mendapatkan efek biologis yang sama, yang berarti mereka resisten terhadap GLP-1.”
Penelitian pada tikus mengkonfirmasi resistensi GLP-1
Hasilnya sangat tidak terduga sehingga para peneliti menghabiskan beberapa tahun untuk memverifikasi apakah hasilnya nyata.
“Kami tidak dapat menemukan jawabannya, jadi kami mencari sebanyak mungkin cara berbeda untuk melihat apakah pengamatan ini benar-benar solid,” kata Gloyn.
Untuk memverifikasi hasilnya, tim bekerja sama dengan ilmuwan di Zurich yang telah mengembangkan tikus yang tidak memiliki gen PAM. Hewan-hewan ini menunjukkan tanda-tanda resistensi yang serupa terhadap GLP-1. Mereka memiliki kadar GLP-1 yang tinggi, namun hormon tersebut kurang efektif dalam mengendalikan kadar gula darah.
Salah satu fungsi utama GLP-1 adalah memperlambat pengosongan lambung, yaitu kecepatan keluarnya makanan dari lambung. Efek ini berkontribusi pada pengaturan gula darah dan penurunan berat badan. Tikus tanpa gen PAM menunjukkan pengosongan lambung lebih cepat, dan pengobatan dengan agonis reseptor GLP-1 gagal memperlambat proses tersebut.
Para peneliti juga mendeteksi respons yang lebih rendah terhadap GLP-1 di pankreas dan saluran pencernaan tikus tersebut. Namun, tingkat reseptor GLP-1 sendiri tetap tidak berubah.
Bekerja sama dengan para ilmuwan di Kopenhagen, para peneliti lebih lanjut menunjukkan bahwa cacat pada PAM tidak mengganggu pengikatan GLP-1 ke reseptornya atau sinyal pada reseptor. Hasil ini menunjukkan bahwa sumber resistensi GLP-1 kemungkinan berada jauh di hilir jalur biologis.
Varian genetik mempengaruhi respons terhadap obat diabetes
Tim kemudian memeriksa apakah resistensi GLP-1 mempengaruhi hasil pengobatan yang sebenarnya.
Dengan menggunakan data dari tiga uji klinis yang melibatkan 1.119 peserta penderita diabetes, para peneliti menemukan bahwa orang dengan varian PAM umumnya memberikan respons yang kurang baik terhadap agonis reseptor GLP-1. Tingkat HbA1c mereka, yang merupakan ukuran pengendalian gula darah jangka panjang, mengalami peningkatan yang lebih sedikit dibandingkan mereka yang bukan pembawa penyakit.
Setelah enam bulan pengobatan, sekitar 25% peserta tanpa varian mencapai sasaran HbA1c yang direkomendasikan. Di antara operator varian p.S539W, hanya 11,5% yang mencapai tujuan ini. Untuk operator varian p.D563G, angkanya adalah 18,5%.
Yang penting, varian genetik tampaknya tidak memengaruhi respons terhadap beberapa obat diabetes umum lainnya, termasuk obat sulfonilurea, metformin, dan DPP-4i.
“Yang benar-benar mengejutkan adalah kami tidak melihat adanya pengaruh apakah Anda memiliki varian pada respons Anda terhadap jenis obat diabetes lainnya,” kata Gloyn. “Kami dapat melihat dengan sangat jelas bahwa ini khusus untuk obat yang bekerja melalui farmakologi reseptor GLP-1.”
Dua uji coba lain yang disponsori oleh perusahaan farmasi menghasilkan hasil yang berbeda, dengan respons yang sama antara operator dan non-operator. Studi-studi ini berfokus pada agonis reseptor GLP-1 yang bekerja lebih lama, yang mungkin lebih mampu mengatasi resistensi GLP-1, menurut Gloyn.
Masih ada pertanyaan tentang penurunan berat badan dan perawatan di masa depan
Tim peneliti pertama kali mendeteksi tanda-tanda resistensi GLP-1 hampir satu dekade lalu, jauh sebelum obat GLP-1 dikenal luas karena efektivitasnya dalam menurunkan berat badan.
Hanya dua uji klinis yang menyertakan data penurunan berat badan. Hasil ini menunjukkan tidak ada perbedaan antara orang dengan dan tanpa varian PAM, namun bukti yang tersedia terlalu terbatas untuk menarik kesimpulan yang pasti.
Gloyn mencatat bahwa kemungkinan besar sudah ada sejumlah besar data genetik dari uji klinis dan dapat membantu menjawab pertanyaan penting tentang mengapa beberapa orang memberikan respons yang buruk terhadap terapi GLP-1.
“Sangat umum bagi perusahaan farmasi untuk mengumpulkan data genetik dari pesertanya,” katanya. “Untuk obat GLP-1 baru, akan berguna untuk memeriksa apakah ada varian genetik, seperti varian PAM, yang menjelaskan respons buruk terhadap obat tersebut.”
Meskipun mekanisme biologisnya masih belum jelas, Gloyn yakin responsnya mungkin rumit dan dipengaruhi oleh banyak faktor. Dia menyamakan situasinya dengan resistensi insulin, yang masih belum sepenuhnya dipahami oleh para peneliti meskipun telah dilakukan penelitian selama puluhan tahun.
Meskipun demikian, pengobatan telah dikembangkan untuk membantu mengatasi resistensi insulin, sehingga menimbulkan spekulasi bahwa pendekatan serupa pada akhirnya dapat diciptakan untuk resistensi GLP-1.
“Ada berbagai macam obat yang dapat membuat peka insulin, jadi mungkin kita bisa mengembangkan obat yang memungkinkan orang menjadi peka terhadap GLP-1 atau menemukan formulasi GLP-1, seperti versi yang memiliki masa kerja lebih lama, yang dapat menghindari resistensi GLP-1.” katanya.
Para peneliti dari Universitas Oxford, Universitas Dundee, Universitas Kopenhagen, Universitas British Columbia, Rumah Sakit Churchill, Universitas Newcastle, Universitas Bath dan Universitas Exeter juga berkontribusi dalam penelitian ini.
Pendanaan disediakan oleh Wellcome, Dewan Penelitian Medis, program Horizon 2020 Uni Eropa, Institut Kesehatan Nasional (hibah U01-DK105535, U01-DK085545 dan UM-1DK126185), Institut Penelitian Kesehatan Nasional Pusat Penelitian Biomedis Oxford, Institut Penelitian Kesehatan Kanada, Yayasan Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim dan Diabetes Australia.
