Para peneliti di National Institutes of Health (NIH) telah menemukan rincian baru tentang bagaimana obat penurun berat badan GLP-1, seperti semaglutide, mempengaruhi sel-sel otak, mengungkapkan proses sinyal internal yang baru mulai dipahami oleh para ilmuwan. Temuan ini, berdasarkan percobaan pada tikus, menjelaskan mengapa obat-obatan ini bekerja secara berbeda pada orang yang berbeda dan mengapa efeknya sering melambat seiring berjalannya waktu.
Agonis reseptor GLP-1, termasuk obat-obatan seperti Ozempic dan Wegovy, sudah diketahui membantu mengurangi nafsu makan dan mendorong penurunan berat badan. Para ilmuwan juga telah mengidentifikasi wilayah otak yang terlibat dalam efek ini. Namun hingga saat ini, masih sedikit yang diketahui tentang apa yang terjadi di dalam neuron yang menjadi target obat-obatan tersebut.
Andrew Lutas, Ph.D., seorang peneliti di Institut Nasional Diabetes dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal (NIDDK) NIH, mengatakan bahwa kita hanya mengetahui lebih sedikit tentang apa yang terjadi di neuron yang menjadi sasaran obat-obatan ini. Dengan menggali lebih dalam mekanisme ini, kami mulai menjawab beberapa pertanyaan ini.
Sinyal sel otak terkait dengan penurunan berat badan
Tim peneliti menggunakan pencitraan fluoresensi untuk memantau efek semaglutide pada jaringan otak tikus yang hidup. Penelitian ini dipimpin oleh penulis pertama Claire Gao, Ph.D., seorang rekan pascadoktoral di Institut Ilmu Kedokteran Umum Nasional (NIGMS) NIH.
Dengan memblokir atau menekan molekul pemberi sinyal tertentu di dalam neuron, para ilmuwan dapat menentukan jalur seluler mana yang memainkan peran terbesar dalam efek penurunan berat badan.
Eksperimen mereka menunjukkan bahwa dampak semaglutide sangat bergantung pada peningkatan kadar cyclic adenosine monophosphate, atau cAMP, di area postrema, bagian otak yang terlibat dalam pengaturan nafsu makan. Namun, responsnya tidak sama di semua neuron.
“Ini bukanlah fenomena semua atau tidak sama sekali. Kami mengamati bahwa respons cAMP antar sel bervariasi dalam satu kontinum,” kata rekan penulis Michael Krashes, Ph.D., peneliti utama di NIDDK.
Mengapa beberapa efek GLP-1 memudar seiring berjalannya waktu
Para peneliti menemukan bahwa beberapa neuron mempertahankan tingkat cAMP yang tinggi untuk jangka waktu yang lebih lama dengan adanya semaglutide. Neuron lain hanya menunjukkan peningkatan sementara. Menurut penulis, sel-sel tertentu dapat mengurangi responsnya dengan menginternalisasi atau menurunkan reseptor GLP-1.
Tim juga menguji apakah mereka dapat memperluas sinyal tersebut. Dengan menggunakan obat roflumilast untuk memblokir PDE4, enzim yang memecah cAMP, mereka mampu menggeser lebih banyak neuron menuju respons yang bertahan lebih lama.
Temuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa pengobatan GLP-1 di masa depan dapat tetap efektif untuk jangka waktu yang lebih lama, sehingga mengurangi frekuensi pasien memerlukan suntikan. Para ilmuwan juga percaya bahwa jenis modulasi cAMP ini berpotensi membantu orang mengatasi penurunan berat badan yang biasa dilaporkan dengan obat GLP-1. Para peneliti mengingatkan bahwa diperlukan penelitian lebih lanjut sebelum kemungkinan ini dapat dikonfirmasi.
Langkah selanjutnya dalam penelitian GLP-1
Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah peneliti hanya dapat mengamati sinyal intraseluler di jaringan otak selama beberapa jam. Tim berharap dapat menggunakan teknik yang lebih baru dalam penelitian masa depan untuk melacak bagaimana obat GLP-1 mempengaruhi neuron selama beberapa hari atau bahkan berminggu-minggu.
Temuan ini menawarkan pandangan lebih dalam mengenai kimia otak di balik obat GLP-1 dan dapat membantu memandu pengembangan pengobatan penurunan berat badan yang lebih efektif di masa depan.
