Otak memiliki pertahanan kekebalannya sendiri yang membantu mendeteksi ancaman dan melindungi sel-sel saraf. Namun semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa pada penyakit Alzheimer, sel-sel kekebalan tubuh tetap terjebak dalam keadaan aktivasi kronis. Alih-alih membantu, mereka memicu peradangan berkelanjutan yang dapat merusak hubungan antar sel otak.
Kini, peneliti Scripps Research telah mengidentifikasi mekanisme molekuler yang tampaknya memainkan peran kunci dalam proses ini. Dengan menggunakan sel otak manusia yang menderita penyakit Alzheimer dan model eksperimental lainnya, tim menemukan perubahan kimia yang dapat mempercepat respon imun otak. Hasilnya, dipublikasikan di Biologi kimia selulermenunjukkan target baru yang menjanjikan untuk pengobatan penyakit Alzheimer di masa depan.
Protein kunci yang terkait dengan peradangan otak
Studi ini berfokus pada protein yang disebut STING, yang biasanya merupakan bagian dari sistem peringatan dini tubuh terhadap ancaman. Para peneliti telah menemukan bahwa pada penyakit Alzheimer, STING mengalami perubahan kimia yang disebut S-nitrosilasi (atau SNO, suatu reaksi yang melibatkan sulfur, oksigen, dan nitrogen). Perubahan ini tampaknya membuat protein menjadi terlalu aktif, sehingga memicu peradangan yang berbahaya.
Ketika para ilmuwan memblokir perubahan kimia tertentu pada model tikus yang mengidap penyakit Alzheimer, tingkat peradangan saraf menurun drastis.
“Ini adalah target terapi baru dan penting untuk penyakit Alzheimer,” kata penulis utama Stuart Lipton, Step Family Foundation Endowed Chair di Scripps Research dan ahli saraf klinis. “Sangat menarik untuk melihat bahwa memblokir saklar ini pada tikus mengurangi peradangan dan melindungi koneksi sel otak yang hilang pada penyakit Alzheimer, terutama karena kami menemukan bahwa jalur yang sama diaktifkan pada sampel otak manusia dengan penyakit Alzheimer dan pada model yang berasal dari sel induk manusia.”
Penemuan proses kimia berbahaya
Lebih dari 30 tahun yang lalu, Lipton menemukan proses biologis yang disebut S-nitrosilasi. Selama reaksi ini, molekul terkait oksida nitrat (NO) menempel pada asam amino sistein di dalam protein, menciptakan apa yang oleh para ilmuwan disebut “SNO” dan mengubah perilaku protein.
Penelitian sebelumnya di laboratorium Lipton menunjukkan bahwa proses ini dapat dipicu oleh faktor-faktor seperti penuaan, peradangan, dan paparan lingkungan, termasuk polusi udara dan asap dari kebakaran hutan. Ketika sejumlah besar protein terpengaruh, gangguan yang diakibatkannya, yang disebut sebagai “SNO-STORM,” dapat mengganggu fungsi sel normal.
Para peneliti telah mengaitkan fenomena ini dengan beberapa penyakit, termasuk kanker, penyakit Parkinson, dan penyakit Alzheimer.
Mengidentifikasi Sakelar Alzheimer
Untuk studi baru ini, tim Lipton fokus pada STING karena penelitian sebelumnya telah menghubungkannya dengan peradangan pada penyakit Alzheimer.
Dipimpin oleh peneliti pascadoktoral Lauren Carnevale, kelompok ini bekerja dengan Profesor Riset Scripps John Yates III, pakar spektrometri massa terkemuka dan John Lytton Young Endowed Chair. Bersama-sama, mereka mengidentifikasi lokasi pasti di STING tempat terjadinya S-nitrosilasi.
Penyelidikan mereka mengungkapkan bahwa reaksi tersebut menargetkan komponen protein tertentu yang disebut sistein 148. Setelah situs ini menjadi S-nitrosilasi, STING mulai mengelompok menjadi kompleks yang lebih besar yang mengaktifkan respons inflamasi.
Para peneliti mendeteksi tingkat tinggi dari bentuk perubahan ini, yang dikenal sebagai SNO-STING, di jaringan otak postmortem penderita penyakit Alzheimer. Kadar tinggi juga ditemukan pada sel kekebalan otak manusia yang tumbuh di laboratorium dan terpapar protein yang terkait dengan penyakit Alzheimer, serta pada model tikus yang mengidap penyakit tersebut.
Siklus peradangan yang terus berlanjut
Tim juga menemukan bahwa kelompok protein yang umumnya terkait dengan penyakit Alzheimer, termasuk beta-amiloid dan alpha-synuclein, dapat memicu S-nitrosilasi STING.
Temuan ini menunjukkan bahwa peradangan mungkin terjebak dalam siklus yang berulang. Agregat protein, seiring dengan penuaan dan faktor lingkungan, dapat memicu peradangan yang menghasilkan oksida nitrat. Oksida nitrat ini kemudian dapat meningkatkan S-nitrosilasi STING, yang menyebabkan lebih banyak peradangan dan semakin memperkuat prosesnya.
Untuk menguji apakah menghentikan siklus ini dapat membantu, para peneliti merancang versi STING yang tidak memiliki sistein 148 sehingga tidak dapat menjalani S-nitrosilasi.
Ketika protein yang dimodifikasi ini dimasukkan ke dalam model tikus yang menderita penyakit Alzheimer, sel-sel kekebalan di otak menunjukkan tingkat peradangan yang jauh lebih rendah. Sama pentingnya, sinapsis yang menghubungkan sel-sel saraf terlindungi dari kerusakan. Pelestarian hubungan ini sangat terkait dengan perlindungan terhadap penurunan kognitif yang diamati pada demensia.
Sebuah strategi pengobatan baru yang potensial
“Hal yang membuat target ini sangat menjanjikan adalah kita dapat menghentikan aktivasi berlebihan STING secara patologis tanpa menghentikan respons imun normal,” kata Lipton. “Anda masih memerlukan STING untuk melindungi terhadap infeksi, dan ketika kami menargetkan sistein 148, kami tidak memblokir seluruh molekul; kami hanya mencegah STING menjadi terlalu aktif.”
Tim peneliti saat ini sedang mengembangkan molekul kecil yang dirancang untuk memblokir sistein 148 dan berencana untuk mengevaluasinya dalam studi praklinis di masa depan.
Selain Lipton, Carnevale dan Yates, penulis penelitian, “Regulasi redoks jalur peradangan saraf berkontribusi terhadap kerusakan otak pada penyakit Alzheimer,” adalah Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich dan Amanda J. Roberts dari Scripps Research.
Pekerjaan ini sebagian didukung oleh National Institutes of Health (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722, dan R01 AG077046) dan Departemen Kesehatan AS. Pertahanan/AS Departemen Angkatan Darat. (AR230101).
