Suatu bentuk kanker hati yang langka dan agresif telah lama menolak imunoterapi, pengobatan yang membantu sistem kekebalan tubuh menyerang sel kanker. Kini, para peneliti telah mengidentifikasi cara potensial untuk mengatasi resistensi ini dengan menggunakan obat yang disetujui FDA yang sudah tersedia untuk kondisi medis lain.
Temuan ini menunjukkan kemungkinan strategi pengobatan baru untuk karsinoma fibrolamellar, kanker hati langka yang terutama menyerang anak-anak dan dewasa muda.
Karsinoma fibrolamellar menyumbang sekitar 2% dari seluruh kasus kanker hati. Saat ini belum ada obatnya dan penyakit ini sering kali baru diketahui setelah menyebar ke bagian tubuh lain, sehingga banyak pasien mempunyai pilihan pengobatan yang terbatas dan prospek kelangsungan hidup yang buruk.
Bagaimana karsinoma fibrolamellar lolos dari sistem kekebalan tubuh
Penelitian tersebut dipublikasikan di jurnal Gastroenterologimenjelaskan mengapa imunoterapi melawan kanker ini.
Para peneliti telah menemukan bahwa tumor fibrolamellar mengubah lingkungannya sedemikian rupa sehingga mencegah sel T kekebalan mencapai kanker. Alih-alih memasuki tumor dan menyerang sel kanker, sel T justru terjebak di tempat lain. Proses ini, yang dikenal sebagai eksklusi sel T, secara efektif mencegah sistem kekebalan memainkan peran normalnya dalam melawan kanker.
Tim juga menemukan bahwa AMD3100, obat yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk gangguan lain, dapat mengganggu proses ini. Dengan menghentikan tumor agar tidak menjebak sel T, obat ini memungkinkan sel kekebalan tubuh mencapai dan menyerang kanker.
“Hasil kami memberikan beberapa indikasi pertama mengapa jenis imunoterapi yang disebut penghambatan pos pemeriksaan imun tidak bekerja dengan baik pada pasien ini, dan meskipun obat khusus ini bukanlah segalanya, hal ini mengajarkan kita bahwa fenomena eksklusi sel T ini penting untuk memerangi karsinoma fibrolamellar,” kata Praveen Sethupathy ’03, profesor genomik fisiologis dan ketua Departemen Ilmu Biomedis di Fakultas Kedokteran Hewan.
Sethupathy menjabat sebagai rekan penulis senior studi ini bersama Dr. Venu Pillarisetty, seorang ahli onkologi bedah di Universitas Washington.
Teknologi canggih mengungkap lingkungan tumor
Untuk lebih memahami apa yang terjadi di dalam tumor ini, para peneliti menggunakan teknik canggih yang dikenal sebagai transkriptomik mononuklear.
Teknologi ini memungkinkan tim untuk mengisolasi inti sel individu dalam jaringan tumor dan menentukan gen mana yang aktif di setiap sel. Pendekatan ini telah memberikan wawasan yang belum pernah ada sebelumnya mengenai lingkungan mikro tumor dan interaksi yang terjadi di sana.
“Baru setelah kita dapat menggunakan teknologi ini, gambaran lingkungan mikro tumor mulai menjadi lebih jelas bagi kita,” kata Andreas Stephanou, salah satu penulis pertama studi tersebut dan seorang mahasiswa pascasarjana Cornell yang dibimbing oleh Sethupathy dan Iwijn de Vlaminck, profesor di Meinig School of Biomedical Engineering di Duffield College of Engineering.
Mengapa imunoterapi terkadang gagal
Inhibitor pos pemeriksaan kekebalan bekerja dengan mengaktifkan sel T tubuh dan mendorongnya memasuki tumor di mana mereka dapat menghancurkan sel kanker.
Terapi ini telah memberikan manfaat besar pada beberapa jenis kanker, termasuk kanker hati, paru-paru, ginjal dan kandung kemih, serta melanoma. Namun, banyak jenis kanker lainnya, termasuk kanker pankreas, prostat, dan otak, seringkali tidak memberikan respons yang baik terhadap pengobatan ini.
Para peneliti mengatakan bahwa karakteristik lingkungan mikro tumor, termasuk pengecualian sel T, dapat membantu menjelaskan mengapa beberapa jenis kanker tetap resisten terhadap inhibitor pos pemeriksaan kekebalan.
Peran pita fibrosa pada tumor
Karsinoma fibrolamellar mendapatkan namanya dari pita fibrosa tebal yang menembus tumor.
“Meskipun ada kemajuan baru-baru ini dalam studi kanker ini, kami masih belum mengidentifikasi bagaimana pita fibrosa ini berkontribusi terhadap perkembangan tumor,” kata Stephanou.
Para peneliti menemukan bahwa pita-pita ini diproduksi oleh sel-sel stellata, yang merupakan sel-sel hati normal yang diubah oleh kanker. Setelah dimodifikasi, sel-sel stellata melepaskan protein berserat yang membangun pita karakteristik di dalam tumor.
Dengan menggunakan teknologi sel tunggal, tim menemukan bahwa sel stelata yang dimodifikasi ini juga mengirimkan sinyal ke sel T di sekitarnya. Sinyal-sinyal ini mengarahkan sel-sel kekebalan menjauh dari sel-sel kanker dan menuju pita-pita fibrosa, tempat sel-sel T terperangkap.
AMD3100 mengembalikan akses ke sel kekebalan
“Jadi kami bertanya: Bagaimana jika kami memblokir sinyal ini di sel T dengan suatu senyawa?” » kata Sethupati.
Untuk menguji gagasan ini, para peneliti di laboratorium Pillarisetty di Universitas Washington menggunakan irisan jaringan tumor dari pasien dan merawat mereka dengan AMD3100.
Hasilnya menunjukkan bahwa obat tersebut berhasil mengembalikan sel T ke pusat tumor. Ketika AMD3100 dikombinasikan dengan penghambatan pos pemeriksaan kekebalan, aktivasi sel T semakin meningkat, menyebabkan peningkatan kematian sel tumor secara signifikan.
Para peneliti kini mencari spesialis kanker hati yang tertarik untuk meluncurkan uji klinis guna mengevaluasi pendekatan terapeutik pada pasien.
“Fitur menarik dari penelitian ini adalah bahwa AMD3100 telah disetujui FDA, yang dapat mengurangi risiko dan berpotensi mempercepat waktu uji klinis pada karsinoma fibrolamellar,” kata Sethupathy.
Rekan penulis pertama penelitian ini adalah Jason Carter dan Lindsey Dickerson, keduanya anggota laboratorium Pillarisetty di Universitas Washington. Bo Shui, peneliti senior di laboratorium Sethupathy, juga merupakan rekan penulis.
Penelitian ini didanai oleh Fibrolamellar Cancer Foundation.
