Para peneliti UCLA telah mengidentifikasi kelemahan tersembunyi pada beberapa jenis kanker yang paling agresif dan paling sulit diobati, sehingga meningkatkan harapan akan adanya cara baru untuk menyerang tumor yang telah menolak pengobatan selama beberapa dekade.
Kanker neuroendokrin sel kecil dapat berkembang di paru-paru, prostat, dan ovarium. Tumor yang tumbuh cepat ini cenderung menyebar lebih awal dan tetap menjadi salah satu kanker yang paling sulit diobati dengan sukses.
Ciri utama kanker ini adalah hilangnya gen yang disebut RB. Dalam kondisi normal, RB membantu mengendalikan pertumbuhan sel. Ketika gen tersebut hilang, sel-sel kanker berkembang biak dengan cepat dan menjadi resisten terhadap banyak terapi yang ditargetkan.
Sekarang, sebuah penelitian baru diterbitkan di Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional menunjukkan bahwa hilangnya RB juga menciptakan kerentanan tak terduga yang diyakini para peneliti dapat menjadi target terapi yang kuat.
Kecanduan tersembunyi pada kanker yang mematikan
Tim UCLA menemukan bahwa sel kanker yang kekurangan RB menjadi sangat bergantung pada protein yang disebut E2F3 untuk bertahan hidup. Dalam percobaan laboratorium, pemblokiran E2F3 mencegah pertumbuhan tumor melalui proses yang dikenal sebagai “kematian sintetik.”
Sederhananya, sel kanker dapat bertahan hidup tanpa RB, namun tidak dapat bertahan jika RB dan E2F3 hilang. Penghapusan E2F3 bersamaan dengan hilangnya RB mengungkapkan kelemahan kritis yang diyakini para peneliti dapat dimanfaatkan dengan terapi di masa depan.
“Menemukan kerentanan seperti ini membuka pintu untuk memikirkan strategi pengobatan yang benar-benar baru,” kata penulis utama studi tersebut, Dr. Owen N. Witte, Ketua Presiden bidang Imunologi Perkembangan di Departemen Mikrobiologi, Imunologi dan Genetika Molekuler dan anggota dari UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. “Hal ini sangat penting karena belum ada perubahan besar dalam cara kita mengobati kanker ini selama beberapa dekade. Ketika saya pertama kali menemukan tumor ini sebagai mahasiswa kedokteran lebih dari 50 tahun yang lalu, statistik kelangsungan hidup pada dasarnya sama dengan saat ini.”
Membangun model yang lebih baik untuk mempelajari kanker sel kecil
Kemajuan dalam melawan kanker neuroendokrin sel kecil, khususnya yang berkembang di prostat, telah diperlambat oleh kurangnya model laboratorium yang realistis. Tanpa mereka, para ilmuwan kesulitan mengidentifikasi gen yang mendasari tumor ini dan menemukan kelemahan biologisnya.
Untuk mengatasi tantangan ini, para peneliti UCLA merekayasa sel prostat manusia normal dengan lima perubahan genetik utama penyebab kanker, termasuk hilangnya RB dan TP53. Sel-sel tersebut ditanam menjadi organoid dan kemudian digunakan untuk menghasilkan tumor pada tikus, menciptakan model yang sangat mirip dengan kanker prostat sel kecil manusia.
Pekerjaan ini didasarkan pada penelitian lebih dari satu dekade yang dilakukan oleh laboratorium Witte untuk mengembangkan model khusus kanker prostat neuroendokrin sel kecil.
Layar CRISPR mengungkapkan kelemahan umum
Dengan menggunakan model ini, tim melakukan pemindaian CRISPR seluruh genom yang mengamati ribuan gen untuk menentukan gen mana yang penting untuk kelangsungan hidup sel kanker.
Para peneliti telah mengidentifikasi hampir 1.400 gen yang berperan penting dalam menjaga sel kanker tetap hidup. Salah satu temuan paling signifikan adalah bahwa kanker sel kecil dari organ berbeda semuanya memiliki ketergantungan yang kuat pada E2F3.
Ketika para ilmuwan mengurangi kadar E2F3 pada sel kanker yang kekurangan RB, tumor berhenti membelah, tidak lagi membentuk gumpalan, dan dalam beberapa kasus mati total.
“Bukannya kedua gen tersebut melakukan hal yang sama,” kata Witte, yang juga merupakan direktur emeritus Broad Stem Cell Research Center di UCLA dan salah satu direktur Parker Institute of Cancer Immunotherapy Center di UCLA. “Tetapi kombinasi dari apa yang mereka lakukan bersama-sama menjadi penting bagi sel kanker. Hilangnya satu gen mungkin tidak terlalu berarti, namun hilangnya keduanya memiliki efek dramatis pada pertumbuhan tumor.”
“Sistem model baru ini memungkinkan kami menemukan kerentanan genetik yang akan sangat sulit ditemukan jika tidak dilakukan,” tambah penulis pertama Dr. Evan Abt, asisten profesor farmakologi molekuler dan medis di David Geffen School of Medicine di UCLA.
Obat-obatan yang disetujui FDA mungkin menawarkan jalan pintas
Karena saat ini tidak ada obat yang secara langsung menargetkan E2F3, para peneliti mencari cara lain untuk mengeksploitasi kelemahan kanker tersebut.
Mereka menemukan bahwa memblokir jalur metabolisme yang terlibat dalam produksi bahan pembangun DNA dengan menghambat enzim yang disebut DHODH mengurangi tingkat E2F3 dan memperlambat pertumbuhan tumor.
Temuan ini sangat menarik karena penghambat DHODH, termasuk leflunomide dan teriflunomide, telah disetujui oleh FDA untuk mengobati penyakit autoimun. Penggunaan kembali obat-obatan yang ada berpotensi mempercepat pengembangan pengobatan baru untuk pasien kanker ini.
“Yang menarik adalah temuan kami membuka pintu bagi penerapan baru obat-obatan yang sudah ada,” kata Abt. “Dengan memahami bagaimana kanker ini bergantung pada E2F3, kita dapat mulai memikirkan strategi yang mungkin bisa bekerja lebih cepat pada pasien.”
Meskipun penelitian ini masih dalam tahap awal, hasilnya memberikan informasi baru yang penting tentang bagaimana kanker agresif ini bertahan dan menunjukkan arah baru yang menjanjikan untuk pengobatan di masa depan.
Penulis UCLA lainnya termasuk Liang Wang, Grigor Varuzhanyan, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M. Peña-Garcia, Lauryn Ruegg, Jami McLaughlin, Donghui Cheng, Nikolas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Sanaz Memarzadeh, Caius G. Radu, dan Thomas G. Graeber.
