Obat penelitian yang dikembangkan oleh Michigan Medicine telah menunjukkan kemampuan untuk membalikkan penyakit hati berlemak yang serius dalam penelitian pada hewan dengan memulihkan kesehatan usus. Hasilnya, dipublikasikan di Jurnal Investigasi Klinismenyarankan bahwa menargetkan hubungan antara usus dan hati dapat menawarkan pendekatan baru yang menjanjikan untuk mengobati steatohepatitis terkait disfungsi metabolik (MASH).
MASH adalah bentuk penyakit hati berlemak parah yang menyerang sekitar 7% orang di seluruh dunia. Penyakit ini dapat berkembang menjadi sirosis, kanker hati, dan gagal hati, namun pilihan pengobatan yang efektif masih terbatas.
Senyawa yang diteliti, dikenal sebagai DT-109, adalah tripeptida berbasis glisin. Para peneliti menemukan bahwa hal ini membalikkan MASH pada model hewan dengan mengganggu proses biologis berbahaya yang menghubungkan usus dan hati.
“Kami melihat bukti jelas bahwa DT-109 melindungi penghalang epitel usus, sehingga mengurangi masuknya produk mikroba berbahaya secara sistemik yang diperkirakan berkontribusi pada pengembangan dan perkembangan MASH,” kata Eugene Chen, MD, Ph.D., penulis senior studi tersebut dan Profesor Kedokteran Kardiovaskular Frederick GL Huetwell di Fakultas Kedokteran Universitas Michigan.
“Senyawa ini memiliki manfaat bagi sistem pencernaan dan menunjukkan potensi besar sebagai pengobatan MASH.”
Bagaimana Bakteri Usus Dapat Menyebabkan Penyakit Hati
Penelitian sebelumnya dari laboratorium Chen telah menunjukkan bahwa DT-109 dapat meningkatkan MASH pada hewan. Penelitian baru menjelaskan bagaimana senyawa tersebut menghasilkan manfaat ini.
Tim pertama kali mengidentifikasi penyebab utama penyakit ini: pertumbuhan bakteri yang berlebihan Clostridium perfringensyang menghasilkan amonia di usus.
Kadar amonia yang tinggi merusak lapisan saluran pencernaan, melemahkan penghalang usus. Ketika penghalang pelindung ini terganggu, produk mikroba berbahaya dapat memasuki aliran darah, mencapai hati, dan memicu respons imun inflamasi, termasuk aktivasi sel T CD8+ yang berlebihan.
Melalui serangkaian percobaan, para peneliti menemukan bahwa DT-109 mengganggu rangkaian kejadian ini, membantu memulihkan kesehatan usus dan hati.
DT-109 mengembalikan penghalang usus
Pada tikus dan primata non-manusia, DT-109 berkurang Clostridium perfringens kadar dan penurunan produksi amonia di usus. Hasilnya, penghalang usus menjadi lebih kuat sehingga membatasi pergerakan zat berbahaya dari usus ke dalam tubuh.
Hasilnya sangat menggembirakan terutama pada primata non-manusia, yang biologi hati dan mikrobiota ususnya lebih mirip dengan manusia. Pada hewan ini, DT-109 mengurangi peradangan hati dan secara signifikan memperbaiki keparahan MASH.
“DT-109 menghubungkan modulasi mikrobiota dengan perlindungan hati dengan mengembalikan integritas penghalang usus dan membatasi translokasi sistemik amonia dan produk mikroba pro-inflamasi lainnya ke dalam poros usus-hati,” kata Jifeng Zhang, Ph.D., rekan penulis dan profesor penelitian kedokteran kardiovaskular di Fakultas Kedokteran UM.
“Kami juga menemukan bahwa DT-109 bekerja terutama di saluran pencernaan, namun jangkauannya lebih luas lagi.”
Potensi manfaat di luar MASH
Para peneliti yakin DT-109 mungkin memiliki kegunaan lain selain mengobati penyakit hati berlemak.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa senyawa tersebut dapat mengurangi pembentukan plak aterosklerotik dan mencegah kalsifikasi pembuluh darah pada primata non-manusia, sehingga menunjukkan bahwa senyawa tersebut juga dapat menjadi pengobatan penyakit kardiovaskular.
Karena kerusakan penghalang usus juga dikaitkan dengan beberapa gangguan pencernaan, tim yakin DT-109 berpotensi dieksplorasi sebagai pengobatan untuk kondisi seperti penyakit radang usus (IBD).
Penelitian di masa depan akan fokus pada pengujian tambahan yang diperlukan untuk memindahkan DT-109 ke uji klinis dan mengevaluasi keamanan dan efektivitasnya pada manusia.
“Studi ini menyajikan bukti baru tentang patogenesis MASH dan membangkitkan semangat tentang cara terapeutik untuk mengeksplorasi penyakit yang masih sulit diobati,” kata Elliot Tapper, MD, direktur akademik hepatologi di Michigan Medicine.
“Yang dibutuhkan pasien MASH adalah terapi yang aman dan efektif yang dapat meningkatkan kesehatan hati dan jantung mereka – tentu saja, kami sangat gembira dengan perkembangan ini.”
Penulis lain termasuk Yang Zhao, Ph.D., Ying Zhao MS, dan Yanhong Guo, MD., Ph.D., semuanya dari University of Michigan. Rekan penulis tambahan tercantum dalam penelitian yang dipublikasikan.
Pendanaan dan pengungkapan
Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang dan Y. Eugene Chen adalah penemu permohonan paten (Tripeptida dan pengobatan gangguan metabolisme, kardiovaskular dan inflamasi).
Chen juga merupakan penemu DT-109. Universitas Michigan mematenkan senyawa tersebut dan melisensikannya kepada Diapin Therapeutics. Chen dan universitas memiliki saham di perusahaan tersebut. Diapin Therapeutics menyediakan DT-109 untuk penelitian dan terus mengembangkan senyawa tersebut.
Protokol penelitian pada manusia, semua modifikasi, dan formulir informed consent ditinjau dan disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan di setiap lokasi, termasuk Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Xi’an Jiaotong (nomor persetujuan: Kong/Otoritas Rumah Sakit Hong Kong West Cluster (nomor persetujuan: UW). 20-700). Semua protokol eksperimental yang melibatkan primata bukan manusia telah disetujui oleh Komite Perawatan Hewan Laboratorium Universitas Xi’an Jiaotong (nomor persetujuan: 20191278) dan Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional dari Spring Biological Technology Development Co., Ltd. (nomor persetujuan: 201901). Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Panduan Institut Kesehatan Nasional untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium.
