Sebuah obat yang dirancang untuk menghentikan produksi lemak di hati bisa menjadi senjata baru yang besar melawan salah satu penyakit hati yang tumbuh paling cepat di dunia.
Para peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego melaporkan bahwa pengobatan eksperimental yang disebut ION224 menghasilkan perbaikan yang signifikan pada orang dengan steatohepatitis terkait disfungsi metabolik (MASH), suatu bentuk penyakit hati berlemak agresif yang sangat terkait dengan obesitas dan diabetes tipe 2. Penyakit ini dapat berkembang secara diam-diam selama bertahun-tahun sebelum menyebabkan sirosis, gagal hati, atau kanker hati.
Hasilnya dipublikasikan di Lancet dan menarik perhatian karena obat tersebut menyerang jalur biologis yang terlibat langsung dalam penumpukan lemak di hati. Daripada hanya membantu pasien menurunkan berat badan atau mengatasi gejalanya, ION224 menargetkan proses penyakit itu sendiri.
Cara kerja obat eksperimental
ION224 memblokir enzim yang dikenal sebagai DGAT2, yang membantu hati memproduksi dan menyimpan lemak. Para ilmuwan percaya bahwa kelebihan lemak di dalam sel hati memicu peradangan, kerusakan jaringan, dan jaringan parut seiring berjalannya waktu.
“Studi ini menandai kemajuan penting dalam perang melawan MASH,” kata Rohit Loomba, MD, peneliti utama studi tersebut dan kepala Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi di Fakultas Kedokteran UC San Diego.
“Dengan memblokir DGAT2, kami menghentikan proses penyakit pada penyebabnya, menghentikan penumpukan lemak dan peradangan langsung di hati.”
Para peneliti mengatakan pendekatan ini sangat penting karena banyak pengobatan penyakit hati berlemak saat ini berfokus terutama pada penurunan berat badan. ION224 tampaknya meningkatkan kesehatan hati bahkan ketika berat badan pasien tidak mengalami penurunan secara signifikan, menunjukkan bahwa ION224 berpotensi bekerja dengan obat penurun berat badan GLP-1 yang populer dan terapi lainnya.
Hasil uji klinis menunjukkan perbaikan yang menggembirakan
Uji klinis Fase IIb melibatkan 160 orang dewasa di Amerika Serikat yang menderita MASH dan fibrosis hati ringan hingga sedang. Peserta menerima suntikan ION224 bulanan dengan dosis berbeda-beda atau plasebo selama 51 minggu.
Pasien yang menerima dosis tertinggi menunjukkan hasil yang paling kuat. Sekitar 60% dari mereka mengalami peningkatan kesehatan hati yang signifikan dibandingkan dengan mereka yang menerima pengobatan plasebo. Para peneliti juga melaporkan bahwa obat tersebut secara umum dapat ditoleransi dengan baik, tanpa efek samping serius terkait obat.
Penelitian ini dianggap penting karena merupakan penelitian pertama yang menunjukkan bahwa memblokir DGAT2 dengan terapi antisense dapat memperbaiki peradangan hati dan fibrosis pada penderita MASH. Para peneliti mengatakan pengobatan tersebut juga menghindari beberapa efek samping yang terlihat pada obat lain yang menargetkan produksi lemak hati, termasuk peningkatan trigliserida yang berbahaya.
Ancaman yang semakin besar terhadap kesehatan global
MASH, sebelumnya disebut nonalcoholic steatohepatitis (NASH), adalah bagian dari penyakit yang lebih luas yang dikenal sebagai penyakit hati steatotik terkait disfungsi metabolik (MASLD). Penyakit ini menjadi lebih umum terjadi seiring dengan meningkatnya angka obesitas dan diabetes di seluruh dunia.
Menurut perkiraan yang dikutip oleh para peneliti, sebanyak satu dari empat orang dewasa di seluruh dunia mungkin menderita beberapa bentuk penyakit hati berlemak, sementara lebih dari 100 juta orang di Amerika Serikat terkena dampaknya. Banyak orang tidak menyadari bahwa mereka mengidap kondisi ini karena gejala sering kali tidak muncul sampai kerusakan hati serius sudah terjadi.
Dalam kasus yang parah, jaringan parut pada hati dapat berkembang menjadi sirosis dan gagal hati, sehingga transplantasi menjadi satu-satunya pilihan pengobatan yang tersisa.
Mengapa para ilmuwan tertarik dengan DGAT2
Ketertarikan terhadap DGAT2 semakin meningkat karena enzim tersebut memainkan peran utama dalam lipogenesis de novo, proses yang digunakan tubuh untuk membuat lemak di hati. Para ilmuwan semakin memandang jalur ini sebagai pendorong utama peradangan dan fibrosis pada MASH.
“Ini adalah obat pertama yang menunjukkan dampak biologis nyata pada MASH,” kata Loomba.
“Jika hasil ini dikonfirmasi dalam uji coba fase III, kami akhirnya dapat menawarkan pasien pengobatan yang ditargetkan untuk menghentikan dan berpotensi membalikkan kerusakan hati sebelum berkembang ke tahap yang mengancam jiwa.”
Para peneliti juga mencatat bahwa strategi pengobatan di masa depan dapat melibatkan terapi kombinasi, memasangkan obat yang menargetkan hati seperti ION224 dengan obat yang meningkatkan penurunan berat badan, resistensi insulin, atau kesehatan metabolisme.
Apa yang terjadi selanjutnya
Langkah selanjutnya adalah uji klinis Fase III yang lebih besar yang dirancang untuk memastikan keamanan dan efektivitas obat pada populasi pasien yang lebih luas sebelum regulator mempertimbangkan persetujuannya.
Penulis penelitian termasuk Erin Morgan, Keyvan Yousefi, Dan Li, Richard Geary dan Sanjay Bhanot dari Ionis Pharmaceuticals, serta Naim Alkhouri dari Arizona Liver Health.
Pendanaan penelitian ini berasal dari Ionis Pharmaceuticals (ION224-CS2).
