Penyakit seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan penyakit Huntington secara perlahan merusak otak dengan menghancurkan neuron, sel yang mengirimkan pesan melalui sistem saraf. Ketika sel-sel ini menghilang, orang dapat mengalami masalah ingatan, penurunan kognitif, dan kesulitan bergerak yang seringkali menjadi cukup parah sehingga memerlukan perawatan terus-menerus.
Obat-obatan yang ada saat ini dapat meringankan beberapa gejala, dan terapi Alzheimer yang lebih baru, seperti lecanemab dan donanemab, dapat memperlambat penurunan kondisi pada beberapa orang dengan penyakit dini, namun tidak mengembalikan ingatan yang hilang atau membangun kembali jaringan otak yang rusak. Inilah sebabnya para peneliti mengejar ide ambisius lainnya: membantu otak menggantikan neuron yang hilang.
Vitamin yang paling terkenal untuk darah dan tulang
Vitamin K terkenal karena perannya dalam pembekuan darah dan kesehatan tulang. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan juga mengaitkannya dengan perlindungan otak dan diferensiasi saraf, yaitu proses di mana sel-sel saraf yang belum matang menjadi neuron yang berfungsi.
Salah satu bentuk vitamin K, menaquinone 4 (MK-4), aktif secara alami di dalam tubuh. Meski begitu, efeknya saja mungkin tidak cukup kuat untuk digunakan di masa depan dalam pengobatan regeneratif yang ditujukan untuk penyakit neurodegeneratif.
Dalam penelitian yang dipublikasikan secara online di ACS Chemical Neuroscience pada tanggal 3 Juli 2025, para peneliti di Shibaura Institute of Technology di Jepang menciptakan analog vitamin K yang dirancang agar lebih aktif dalam sistem saraf. Penelitian ini dipimpin oleh Associate Professor Yoshihisa Hirota dan Profesor Yoshitomo Suhara dari Departemen Biosains dan Teknik.
Dr. Hirota menjelaskan: “Analog vitamin K yang baru disintesis telah menunjukkan sekitar tiga kali potensi vitamin K alami dalam menginduksi diferensiasi sel progenitor saraf menjadi neuron. Karena hilangnya neuron merupakan ciri khas penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer, analog ini dapat berfungsi sebagai agen regeneratif yang membantu mengisi kembali neuron yang hilang dan memulihkan fungsi otak.
Membangun Senyawa Aktif Otak yang Lebih Kuat
Untuk membuat vitamin K lebih kuat, tim mensintesis 12 homolog vitamin K hibrida. Beberapa diantaranya terkait dengan asam retinoat, suatu metabolit aktif vitamin A yang dikenal dapat meningkatkan diferensiasi saraf. Lainnya termasuk bagian asam karboksilat atau rantai samping metil ester. Para peneliti kemudian membandingkan sejauh mana senyawa ini mendorong sel-sel nenek moyang saraf menjadi neuron.
Vitamin K dan asam retinoat mempengaruhi aktivitas gen melalui reseptor yang berbeda. Vitamin K bekerja melalui reseptor xenobiotik steroid (SXR), sedangkan asam retinoat bekerja melalui reseptor asam retinoat (RAR). Ketika tim menguji senyawa dalam sel nenek moyang saraf tikus, molekul hibrida mempertahankan aktivitas biologis vitamin K dan asam retinoat.
Para peneliti juga mengukur protein terkait mikrotubulus 2 (Map2), penanda yang terkait dengan pertumbuhan saraf. Ada satu kompleks yang menonjol. Ini menggabungkan struktur asam retinoat dengan rantai samping metil ester dan menunjukkan aktivitas diferensiasi saraf tiga kali lebih tinggi dibandingkan kontrol, serta aktivitas yang jauh lebih kuat dibandingkan senyawa vitamin K alami. Para peneliti menyebutnya analog vitamin K baru (Novel VK).
Sinyal mengejutkan di otak
Tim kemudian menyelidiki bagaimana vitamin K dapat menghasilkan efek neuroprotektif ini. Mereka membandingkan ekspresi gen dalam sel induk saraf yang diobati dengan MK-4, yang mendorong diferensiasi saraf, dengan sel yang diobati dengan senyawa yang menekan proses tersebut.
Analisis tersebut menyoroti reseptor metabotropik glutamat (mGluRs), yang tampaknya berkontribusi terhadap diferensiasi saraf yang diinduksi vitamin K melalui regulasi epigenetik dan transkripsional hilir. Efek MK-4 secara khusus dikaitkan dengan mGluR1.
Koneksi ini penting karena mGluR1 sebelumnya telah dikaitkan dengan transmisi sinaptik, komunikasi antar neuron. Tikus yang kekurangan mGluR1 menunjukkan masalah motorik dan sinaptik, gambaran yang tumpang tindih dengan jenis disfungsi yang terlihat pada penyakit neurodegeneratif.
Seberangi otak
Untuk mengeksplorasi apakah senyawa vitamin K dapat berinteraksi dengan mGluR1, para peneliti menggunakan simulasi struktural dan studi docking molekuler. Hasilnya menunjukkan bahwa Novel VK memiliki afinitas pengikatan yang lebih kuat terhadap mGluR1 dibandingkan MK-4.
Mereka juga menguji seberapa baik Novel VK memasuki sel dan diubah menjadi MK-4 bioaktif. Di dalam sel, kadar MK-4 meningkat tergantung pada konsentrasi. VK baru juga lebih mudah diubah menjadi MK-4 dibandingkan vitamin K alami.
Eksperimen pada tikus menambahkan temuan penting lainnya. Novel VK menunjukkan profil farmakokinetik yang stabil, melewati sawar darah otak, dan menghasilkan konsentrasi MK-4 yang lebih tinggi di otak dibandingkan kontrol.
Mengapa penemuan itu penting
Penelitian ini menyoroti kemungkinan jalan menuju terapi yang lebih dari sekadar mengatasi gejala. Dengan mendorong sel-sel nenek moyang saraf menjadi neuron, senyawa vitamin K suatu hari nanti dapat berkontribusi pada strategi untuk memperlambat, menunda, atau berpotensi membalikkan bagian dari degenerasi saraf.
Hal ini tetap menjadi tujuan jangka panjang. Hasilnya didasarkan pada studi sel dan eksperimen pada tikus, bukan uji coba pada manusia. Belum ada obat yang berasal dari vitamin K yang terbukti memperbaiki otak penderita penyakit Alzheimer, Parkinson, atau Huntington. Meskipun demikian, hasil ini memberikan para peneliti target yang lebih jelas, khususnya jalur mGluR1, untuk mengembangkan terapi perbaikan otak di masa depan.
Bidang penyakit Alzheimer yang lebih luas sudah bergerak melampaui pengobatan yang hanya berdasarkan gejala. Terapi anti-amiloid yang disetujui FDA kini menargetkan biologi penyakit pada tahap awal penyakit Alzheimer, meskipun terapi tersebut tidak menyembuhkan atau mengembalikan memori atau fungsi kognitif yang hilang. Pendekatan regeneratif, jika pada akhirnya terbukti aman dan efektif, akan menghadapi tantangan yang berbeda: mengganti atau memulihkan sel-sel saraf yang rusak.
Dr Hirota mengatakan: “Penelitian kami menawarkan pendekatan yang berpotensi revolusioner untuk mengobati penyakit neurodegeneratif. Obat turunan vitamin K yang memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer atau memperbaiki gejalanya tidak hanya dapat meningkatkan kualitas hidup pasien dan keluarga mereka, namun juga secara signifikan mengurangi beban masyarakat yang semakin meningkat akibat biaya perawatan kesehatan dan perawatan jangka panjang.
Harapannya adalah bahwa penelitian ini pada akhirnya akan beralih dari hasil laboratorium yang menjanjikan ke pengobatan yang bermakna secara klinis bagi orang yang hidup dengan penyakit neurologis.
Tentang Associate Professor Yoshihisa Hirota dari SIT, Jepang
Yoshihisa Hirota adalah Associate Professor di Shibaura Institute of Technology, Departemen Biosains dan Teknik, Sekolah Tinggi Teknik dan Sains Sistem. Ia juga pernah bekerja secara internasional sebagai peneliti tamu di Universitas Cincinnati.
Penelitiannya berfokus pada ilmu kedokteran dan biokimia nutrisi, dengan penekanan khusus pada fungsi vitamin yang larut dalam lemak dan asam nukleat dalam sistem biologis. Dr. Hirota telah menerbitkan 56 artikel dan karyanya menghubungkan biologi molekuler dan nutrisi dalam mencari solusi perawatan kesehatan yang lebih baik dan harapan hidup sehat yang lebih lama.
Tentang Profesor Yoshitomo Suhara dari SIT, Jepang
Yoshitomo Suhara adalah profesor di Institut Teknologi Shibaura, Departemen Biosains dan Teknik, Sekolah Tinggi Teknik dan Sains Sistem.
Karyanya berfokus pada kimia pengobatan dan penemuan obat, khususnya penciptaan molekul bioaktif kecil yang berasal dari vitamin yang larut dalam lemak seperti vitamin D dan K. Ia adalah penulis lebih dari 100 publikasi tinjauan sejawat dan beberapa permohonan paten. Proyek multidisiplinnya berfokus pada senyawa neurogenik yang mendorong diferensiasi saraf, agen antivirus, dan molekul antikanker baru.
Informasi pendanaan
Penelitian ini sebagian didukung oleh dana dari Mishima Kaiun Memorial Foundation dan Suzuken Memorial Foundation, KOSÉ Cosmetology Research Foundation, Koyanagi Foundation, hibah penelitian dari Toyo Institute of Food Technology, Scientific Research Promotion Fund, dan Takahashi Industrial and Economic Research Foundation.
Dukungan tambahan datang dari Dana Pembinaan Penelitian Internasional Bersama (A) (nomor hibah 18KK0455) dan Hibah Bantuan Penelitian Ilmiah (C) (nomor hibah 20K05754 dan 18K11056, 21K11709 dan 24K14656), Hibah Ilmuwan Karir Awal (nomor hibah 23K14091) dari Masyarakat Jepang untuk Promosi Sains (JSPS).
