Penyakit Alzheimer ditandai dengan penumpukan protein beracun yang disebut Tau, yang merusak dan akhirnya membunuh sel-sel otak. Ketika protein berbahaya ini memasuki area baru di otak, penyakit ini berkembang, menyebabkan hilangnya ingatan dan penurunan kognitif yang semakin parah.
Kini, para peneliti telah menemukan pemain tak terduga dalam proses ini. Dalam sebuah penelitian terhadap tikus, mereka menemukan bahwa protein otak yang disebut Arc, yang biasanya membantu neuron berkomunikasi, juga tampaknya membantu protein Tau beracun menyebar dari sel-sel otak yang sakit ke sel-sel yang sehat.
Penemuan ini membuka jalan bagi kemungkinan strategi baru untuk memperlambat penyakit Alzheimer. Daripada mencoba menghilangkan protein tau sama sekali, pengobatan di masa depan bisa mencegahnya mencapai sel-sel otak yang sehat.
“Saya gembira bahwa kami telah mengidentifikasi cara baru yang berpotensi menghentikan perkembangan penyakit Alzheimer,” kata Jason Shepherd, PhD, profesor neurobiologi di Universitas Kesehatan Utah dan penulis utama studi tersebut.
Hasilnya dipublikasikan di jurnal Sel.
Bagaimana Arc Membantu Perjalanan Toxic Tau
Untuk mempelajari bagaimana penyakit Alzheimer menyebar, para peneliti membandingkan model penyakit Alzheimer pada tikus dengan dan tanpa protein Arc. Eksperimen mereka menunjukkan bahwa Arc sangat penting untuk memindahkan Tau beracun antar neuron.
Dalam kondisi normal, Arc berperan penting dalam fungsi otak. Protein dikemas ke dalam kantung kecil yang terikat membran, yang disebut vesikel ekstraseluler (EV), yang berpindah dari satu neuron ke neuron lainnya membawa sinyal seluler penting.
Para peneliti telah menemukan bahwa tau beracun dapat mengeksploitasi sistem komunikasi alami ini. Dengan menempel pada Arc di dalam vesikel mikroskopis ini, Tau dapat berpindah dari neuron yang tidak sehat ke neuron yang sehat, sehingga ia dapat terus menyebarkan penyakit.
Tau membuat sel-sel otak yang sehat menjadi racun
Setiap neuron mengandung tau, tetapi pada penyakit Alzheimer, protein mulai menggumpal menjadi kusut besar dan lengket yang mengganggu sistem transportasi internal sel sebelum akhirnya membunuh neuron tersebut.
Mitali Tyagi, PhD, peneliti pascadoktoral di Washington University di St. Louis dan penulis pertama studi tersebut, yang melakukan penelitian saat ia menjadi mahasiswa pascasarjana di bidang ilmu saraf di Shepherd Lab U Health, mengibaratkan kekusutan ini dengan “monster lem”.
“Mereka saling menempel dan memblokir transportasi di dalam neuron,” jelas Tyagi. “Tetapi mereka dapat terurai menjadi monster lem yang lebih kecil, yang disebut benih Tau, yang kemudian dapat ditransfer ke neuron baru. Dan begitu benih Tau tersebut bersentuhan dengan Tau yang sehat, ia dapat merusaknya. Jadi, patologi dimulai lagi di neuron yang sehat.”
Pada model tikus yang mengidap penyakit Alzheimer, tim menemukan vesikel ekstraseluler yang mengandung Arc dan Tau yang “lengket” di jaringan otak. Vesikel ini mampu memasuki sel sehat dan memicu terbentuknya jalinan Tau baru.
Gambarannya berubah secara dramatis ketika Arc dihapus. Tikus yang kekurangan protein memiliki vesikel ekstraseluler yang mengandung sangat sedikit Tau, dan penyakit ini tidak lagi dapat menyebar secara efektif ke sel-sel otak di sekitarnya.
“Saat kami menghapus Arc, kami menemukan bahwa transfer Tau berkurang secara signifikan,” kata Tyagi. “Ini hampir berakhir.”
Busur memiliki efek berbahaya dan bermanfaat
Meskipun memblokir Arc mungkin tampak seperti strategi terapi yang jelas, para peneliti telah menemukan bahwa protein juga memainkan peran perlindungan yang penting selama tahap awal penyakit ini.
Dengan membantu neuron mengeluarkan kelebihan tau beracun, Arc tampaknya memungkinkan sel-sel yang rusak untuk bertahan lebih lama. Pada tikus tanpa Arc, Tau beracun tetap terperangkap di neuron, menyebabkan sel-sel yang sakit mati lebih cepat.
“Ketika Arc tidak ada, Tau terperangkap di dalam neuron dan terakumulasi hingga tingkat toksik. Ketika Arc ada, Tau dapat dilepaskan ke dalam vesikel ekstraseluler. Meskipun hal ini membantu mengurangi akumulasi Tau di neuron asli, Tau yang dilepaskan dapat diambil oleh neuron sehat di sekitarnya, sehingga mendorong penyebaran patologi,” jelas Tyagi.
Hasil ini menunjukkan bahwa pengobatan yang paling efektif mungkin bukan dengan menghentikan pelepasan sel-sel yang sakit. Sebaliknya, mungkin lebih baik mencegah vesikel ekstraseluler beracun ini memasuki neuron yang sehat.
Target potensial baru untuk terapi penyakit Alzheimer
Para peneliti juga menemukan vesikel ekstraseluler yang mengandung Arc dan Tau di jaringan otak manusia, menunjukkan bahwa mekanisme yang sama mungkin terjadi pada manusia. Namun, mereka menekankan bahwa diperlukan lebih banyak penelitian sebelum pengobatan potensial dapat menjangkau pasien.
“Sebagian besar penelitian yang kami lakukan dilakukan pada tikus, bukan manusia,” kata Shepherd. “Kami mempunyai beberapa petunjuk bahwa apa yang terjadi pada tikus-tikus ini mungkin juga terjadi pada manusia, namun kami belum mengetahuinya. Dan kami masih jauh dari mengatakan bahwa kami sedang mengembangkan pengobatan untuk penyakit apa pun. Namun hal ini dapat membuka jalan baru untuk mencapai tujuan tersebut.”
Kemungkinan yang menjanjikan adalah dengan mencegat vesikel ekstraseluler yang mengandung Tau setelah mereka meninggalkan neuron yang sakit tetapi sebelum mencapai neuron yang sehat. Meskipun pendekatan seperti ini tidak akan memperbaiki kerusakan otak yang ada, namun berpotensi memperlambat atau mencegah penyebaran penyakit Alzheimer.
“Jika kita dapat menargetkan kendaraan listrik tertentu, itu akan menjadi strategi terapi yang sangat berguna,” kata Shepherd. “Bagi penderita Alzheimer tahap awal atau demensia, jika kita bisa menghentikan penyebarannya, maka kita bisa mencegah kerusakan lebih lanjut dan penurunan kognitif.”
Penelitian yang berjudul “Arc memediasi transmisi tau sel ke sel melalui vesikel ekstraseluler,” diterbitkan di Sel.
Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health, termasuk Director’s Office Transformative Research Award (R01 NS115716), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (DSPAN F99) dan National Institute on Aging (AG073236), Chan-Zuckerberg Initiative Ben Barres Early Acceleration Award, Alzheimer’s Association, McKnight Brain Disorders Award, Jon M. Huntsman Presidential Endowed Chair Fund, Max Planck Society, AIRC IG 26229, PRIN 2022EMZJL4, Rainwater Foundation, JPB Foundation dan Cure Alzheimer Fund. Pusat Penelitian Penyakit Alzheimer Massachusetts, didukung oleh National Institute on Aging (P30AG062421), menyediakan sampel manusia.
Shepherd adalah salah satu pendiri VNV, LLC dan memiliki saham serta menjadi konsultan untuk Aera Therapeutics, Inc., yang melisensikan kekayaan intelektual dan paten termasuk kapsid Arc.
