Para peneliti telah mengembangkan nanopartikel silika kecil yang dapat secara langsung menghancurkan tumor prostat sekaligus membangunkan sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker, menurut studi praklinis baru yang dipimpin oleh para ilmuwan di Weill Cornell Medicine dan Cornell Duffield College of Engineering. Pada model tikus yang menderita kanker prostat agresif, partikel yang ditargetkan menghasilkan beberapa remisi tumor lengkap, memberikan bukti yang menggembirakan bahwa pendekatan ini pada akhirnya dapat dilanjutkan ke uji klinis pada manusia.
Terbuat dari silika amorf, suatu bentuk silikon dioksida yang ditemukan secara alami dalam makanan dan sisa-sisa fosil organisme mikroskopis, nanopartikel yang direkayasa tampaknya menyerang kanker prostat dengan beberapa cara sekaligus.
Partikel nano kecil dengan strategi ganda melawan kanker
Nanopartikel, yang dikenal sebagai nanopartikel silika ultra-kecil inti fluoresen atau titik Cornell Prime (titik C’), pada awalnya diciptakan untuk meningkatkan pencitraan medis. Obat-obatan tersebut telah berkembang menjadi uji klinis tahap akhir untuk pembedahan dengan panduan gambar dan penggunaan terapeutik lainnya.
Baru-baru ini, para peneliti telah menemukan bahwa partikel-partikel itu sendiri dapat secara selektif merusak sel-sel kanker dan membiarkan sebagian besar sel-sel sehat tidak terluka.
Dalam studi baru, yang diterbitkan pada 15 Juni Penelitian kankerDalam jurnal American Association for Cancer Research, tim tersebut menguji nanopartikel pada tikus dengan kanker prostat agresif. Mereka menemukan bahwa partikel-partikel tersebut membuat sel-sel tumor sangat rentan terhadap suatu bentuk penghancuran diri sekaligus mengubah lingkungan tumor dari kondisi imun “dingin” yang resisten menjadi kondisi “panas” yang aktif dengan imunitas. Perubahan ini secara signifikan dapat meningkatkan efektivitas imunoterapi yang ada.
“Kami sangat terdorong oleh hasil ini; pengobatan yang secara langsung menginduksi kematian sel tumor sekaligus mengubah lingkungan mikro kekebalan tubuh, seperti yang terjadi, akan mewakili paradigma klinis baru,” kata penulis utama Dr. Michelle Bradbury, profesor riset pencitraan radiologi dan direktur Institut Inovasi Pencitraan Molekuler di Weill Cornell Medicine dan ahli neuroradiologi di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Pekerjaan ini merupakan bagian dari kolaborasi jangka panjang antara laboratorium Dr. Bradbury dan laboratorium rekan penulis Dr. Ulrich Wiesner, Profesor Spencer T. Olin di Departemen Ilmu dan Teknik Material dan profesor di Departemen Teknologi Desain di Sekolah Tinggi Arsitektur, Seni dan Perencanaan. Penelitian ini sebagian didukung oleh Parker Institute for Cancer Immunotherapy di Weill Cornell Medicine.
Bagaimana partikel silika membunuh sel kanker
Salah satu temuan yang lebih tidak biasa melibatkan proses yang disebut “ferroptosis,” suatu bentuk khusus kematian sel yang disebabkan oleh oksidasi berlebihan di dalam sel. Selama ferroptosis, oksidasi merusak molekul penting, terutama molekul lemak yang membentuk membran sel, yang pada akhirnya menyebabkan degradasi sel.
Para ilmuwan belum sepenuhnya memahami bagaimana nanopartikel memicu proses ini. Namun, bukti menunjukkan bahwa partikel tersebut, yang awalnya dirancang untuk membawa agen pencitraan, dapat mengumpulkan ion besi bermuatan positif dalam darah dan mengangkutnya ke dalam sel tumor. Begitu masuk, ion besi ini dapat memicu oksidasi hebat yang menyebabkan ferroptosis.
Membangunkan sistem kekebalan tubuh
Selain membunuh sel tumor secara langsung, nanopartikel juga membentuk kembali lingkungan kekebalan di sekitar kanker.
Para peneliti mengamati bahwa sel T, makrofag, dan sel kekebalan lain di dekat tumor beralih dari keadaan tidak aktif atau imunosupresif menjadi sel aktif melawan kanker. Nanopartikel juga membuat tumor lebih sensitif terhadap obat imunoterapi yang disetujui. Pada saat yang sama, mereka mengganggu proses metabolisme di beberapa jenis sel lingkungan mikro tumor, sehingga memperlambat pertumbuhan tumor.
Untuk memastikan pengobatan mencapai sel kanker prostat, tim memasang molekul penargetan yang mengenali PSMA, protein yang ditemukan di permukaan sel tumor prostat. Meskipun beberapa partikel sempat terakumulasi di organ lain seperti limpa, para peneliti tidak menemukan tanda-tanda keracunan di luar tumor.
“Rasanya tidak nyata: bagaimana mungkin, alih-alih mengikuti satu jalur, kita menemukan bahwa semua efek ini terjadi secara bersamaan dan hanya terjadi pada tumor dan bukan pada jaringan sehat?” » kata Dr. Wiesner. “Saya bertanya-tanya apakah keberadaan silika ultrahalus yang sangat awal dan tersebar luas di lingkungan dan dalam makanan seperti sayuran hijau atau biji-bijian memberikan hubungan dengan biologi yang baru kita lihat sekilas.”
Terapi kombinasi memberikan hasil yang paling kuat
Hasil yang paling dramatis diperoleh dari studi kelangsungan hidup tikus dengan kanker prostat agresif.
C’points dan imunoterapi saja sedikit meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan tanpa pengobatan. Namun, menggabungkan nanopartikel dengan terapi blokade pos pemeriksaan kekebalan menghasilkan remisi lengkap atau hampir sempurna dan kelangsungan hidup tidak terbatas pada empat dari sepuluh tikus.
Menambahkan pengobatan ketiga yang disebut blokade CSF-1R, yang menargetkan makrofag terkait tumor, meningkatkan jumlah remisi lengkap menjadi lima dari sepuluh tikus.
“Kami percaya tidak ada obat lain yang memiliki efek menekan pertumbuhan tumor yang begitu kuat dan bertahan lama,” kata Dr. Bradbury.
“Salah satu aspek yang paling menarik dari penelitian ini adalah konvergensi pembunuhan sel tumor secara langsung dengan remodeling kekebalan tubuh yang luas,” kata rekan penulis studi Dr. Jedd Wolchok, direktur Meyer di Sandra dan Edward Meyer Cancer Center, profesor kedokteran di Weill Cornell Medicine, direktur Parker Institute for Cancer Immunotherapy di Weill Cornell Medicine Meyer Cancer Center, dan ahli onkologi di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Dengan menciptakan kondisi yang mendukung respons imun antitumor yang lebih efektif, partikel-partikel ini dapat membantu membuka potensi penuh imunoterapi pada kanker prostat, di mana respons jangka panjang secara historis sulit dicapai.”
Langkah selanjutnya adalah uji klinis pada manusia
Dr Bradbury juga mengakui karya rekan penulis pertama penelitian ini, Drs. Nabil Siddiqui, Li Zhang, dan Gabriel DeLeon, yang memimpin berbagai studi biologi, mekanistik, dan translasi, serta mahasiswa pascasarjana Nada Naguib dan Rachel Lee dari laboratorium Dr. Wiesner, yang sintesis dan karakterisasi nanopartikelnya yang cermat sangat penting untuk proyek tersebut.
“Studi ini mencerminkan upaya kolaboratif selama bertahun-tahun antara berbagai laboratorium dan tidak akan mungkin terjadi tanpa dedikasi, kreativitas, dan ketekunan tim peneliti luar biasa yang membantu memajukan ilmu pengetahuan,” katanya.
Tim peneliti terus mempelajari partikel silika cangkang inti yang sangat kecil ini sebagai terapi kanker kelas baru yang potensial yang mampu memengaruhi jalur inflamasi, kekebalan, dan metabolisme. Tujuan jangka panjangnya adalah untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas pengobatan dalam uji klinis pada manusia.
Dr. Michelle Bradbury dan Ulrich Wiesner merupakan penemu paten terkait teknologi yang dijelaskan dalam penelitian ini.
Studi ini didanai oleh Departemen Pertahanan (PC220534); National Cancer Institute, bagian dari National Institutes of Health, melalui nomor hibah R01CA253658, R01CA243085, U54CA199081, Cancer Center Support Grant (P30 CA008748), dan pendanaan dari Cycle for Survival/Parker Institute.
