Keberhasilan vaksin mRNA melawan SARS-CoV-2 selama pandemi COVID-19 telah mengubah ilmu pengetahuan tentang vaksin. Saat ini, teknologi pemenang Hadiah Nobel yang sama sedang diadaptasi untuk melawan kanker, dengan vaksin mRNA eksperimental telah diuji terhadap melanoma, kanker paru-paru sel kecil, kanker kandung kemih dan beberapa jenis kanker lainnya. Para peneliti berharap vaksin ini pada akhirnya dapat memberikan cara baru yang ampuh untuk mencegah dan mengobati penyakit ini.
Sebuah studi baru dari Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis menemukan fitur yang tidak terduga dalam cara kerja vaksin kanker ini. Dalam percobaan pada tikus, para ilmuwan menemukan bahwa vaksin kanker mRNA tetap sangat efektif bahkan tanpa adanya sel kekebalan yang selama ini dianggap penting. Sebaliknya, sel kekebalan lain yang berkerabat dekat mengambil tindakan untuk melancarkan serangan kuat terhadap tumor.
Hasilnya, dipublikasikan di Alammenawarkan wawasan baru tentang bagaimana sistem kekebalan merespons vaksin mRNA dan dapat membantu para peneliti merancang vaksin kanker yang lebih efektif di masa depan.
“Ada banyak minat dalam menerapkan pendekatan vaksin mRNA yang digunakan selama pandemi COVID-19 untuk mengatasi masalah menginduksi kekebalan anti-tumor,” kata penulis utama Kenneth M. Murphy, MD, PhD, Profesor Patologi dan Imunologi Eugene Opie Centennial di WashU Medicine. “Dengan membedah sel kekebalan mana yang terlibat dan bagaimana mereka mengoordinasikan responsnya, kami menawarkan informasi mekanistik tambahan kepada pengembang vaksin untuk dipertimbangkan karena mereka bertujuan untuk mengoptimalkan vaksin ini melawan protein tumor.”
Murphy juga merupakan peneliti di Siteman Cancer Center, yang berbasis di Rumah Sakit Barnes-Jewish dan WashU Medicine.
Bagaimana vaksin kanker mRNA mengaktifkan sistem kekebalan
Vaksin mRNA memberikan instruksi genetik, yang disebut messenger RNA, yang memberitahu sel kekebalan untuk memproduksi potongan kecil protein. Fragmen protein ini melatih sistem kekebalan untuk mengenali dan menyerang sel yang membawa protein yang sama. Untuk vaksin kanker, protein dipilih karena protein tersebut unik untuk tumor, sehingga memungkinkan sel kekebalan mengidentifikasi dan menghancurkan sel kanker sekaligus membiarkan sebagian besar jaringan sehat tetap utuh.
Sekelompok sel kekebalan yang disebut sel dendritik memainkan peran sentral dalam proses ini dengan memproduksi fragmen protein dari instruksi dalam mRNA. Jenis sel kekebalan lainnya, yang disebut sel T, kemudian mencari dan menghancurkan sel yang membawa protein tersebut.
Selama bertahun-tahun, para peneliti percaya bahwa subtipe sel dendritik yang disebut cDC1 adalah pendorong utama respons ini. Meskipun cDC1 terkenal sebagai pemicu sel T untuk menyerang sel yang terinfeksi virus, para ilmuwan tidak begitu memahami apakah proses yang sama terjadi setelah vaksinasi mRNA terhadap virus atau kanker.
Untuk menyelidikinya, Murphy berkolaborasi dengan rekan penulis William E. Gillanders, MD, Profesor Bedah Mary Culver di WashU Medicine. Dengan menggunakan model tikus yang kekurangan sel cDC1 atau subtipe terkait yang disebut cDC2, tim mengeksplorasi bagaimana setiap populasi sel berkontribusi terhadap respon imun setelah vaksinasi kanker mRNA.
Gillanders, seorang dokter-ilmuwan dan ahli bedah onkologi, juga mengembangkan vaksin eksperimental untuk kanker payudara triple negatif dan merawat pasien di Siteman Cancer Center.
Sel kekebalan yang tidak terduga ikut campur
Eksperimen tersebut mengungkapkan hasil yang tidak terduga. Tikus yang divaksinasi dengan vaksin kanker mRNA masih menghasilkan respons sel T yang kuat, meskipun mereka kekurangan sel cDC1.
Tikus yang sama juga mampu menghilangkan tumor sarkoma, kanker yang berkembang di jaringan ikat seperti lemak, otot, saraf, pembuluh darah, tulang, dan tulang rawan. Karena tumor berhasil dihilangkan meskipun tidak ada sel cDC1, para peneliti menyimpulkan bahwa jenis sel kekebalan lain harus membantu mengaktifkan respons antikanker.
Investigasi mereka mengungkapkan sel cDC2.
Studi tersebut menunjukkan bahwa sel cDC2 juga dapat mengaktifkan sel T dan membantu mencegah pertumbuhan tumor. Menariknya, sel T yang teraktivasi cDC1 dan cDC2 masing-masing memiliki “sidik jari” molekuler yang sedikit berbeda, menunjukkan bahwa mereka mungkin memainkan peran yang saling melengkapi. Perbedaan-perbedaan ini dapat memberi para peneliti peluang baru untuk meningkatkan vaksin kanker di masa depan.
Tim juga menemukan bahwa tikus yang divaksinasi yang kekurangan sel cDC2, serta tikus dengan subtipe sel dendritik utuh, berhasil meningkatkan respons imun dan menolak pertumbuhan tumor. Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa vaksin kanker mRNA mengandalkan sel cDC1 dan cDC2 untuk menghasilkan kekebalan antitumor yang efektif.
Mekanisme vaksin yang baru diidentifikasi
Eksperimen lebih lanjut mengungkapkan bahwa sel cDC2 tampaknya mengaktifkan sel T melalui proses tidak langsung. Daripada memproduksi sendiri protein vaksin, mereka bergantung pada sel lain untuk membaca instruksi dari mRNA, membuat protein, membaginya menjadi fragmen yang lebih kecil, dan menampilkan fragmen tersebut di permukaannya.
Sel-sel ini kemudian mentransfer kompleks membran yang membawa fragmen protein ke sel cDC2 melalui proses yang sudah dikenal yang disebut “cross dressing”. Sel cDC2 kemudian dapat menyajikan protein tumor ke sel T, membantu meluncurkan serangan kekebalan.
“Penelitian ini mengungkapkan cara baru di mana vaksin mRNA melibatkan sistem kekebalan – melalui cDC1 dan cDC2 – yang membantu menjelaskan kekuatannya dan memberi para peneliti tujuan nyata untuk membuat vaksin kanker mRNA di masa depan lebih efektif,” kata Gillanders. “Hal ini dapat meningkatkan formulasi dan pemberian dosis vaksin, berpotensi menjelaskan mengapa beberapa pasien memberikan respons yang lebih baik terhadap vaksin dibandingkan yang lain, dan memandu strategi untuk membuat vaksin lebih efektif.”
