Sel-sel otak terus-menerus mengekstraksi bahan-bahan dari cairan di sekitarnya, termasuk nutrisi, molekul pemberi sinyal, dan fragmen permukaan luarnya sendiri. Proses ini, yang disebut endositosis, mendukung pembelajaran, memori, dan pemeliharaan rutin neuron.
Peneliti Penn State kini telah mengidentifikasi struktur yang sebelumnya kurang diketahui yang dapat mengendalikan sebagian besar aktivitas ini. Strukturnya adalah jaringan yang terletak tepat di bawah permukaan neuron dan dikenal sebagai kerangka periodik terkait membran, atau MPS.
Seorang penjaga yang tersembunyi di dalam neuron
Dalam hasil yang dipublikasikan di Kemajuan ilmu pengetahuantim menunjukkan bahwa MPS bertindak sebagai penjaga gerbang fisik untuk hampir semua jenis endositosis utama. Dibangun dari cincin protein yang berulang, struktur ini diketahui membantu neuron mempertahankan bentuknya. Hasil baru menunjukkan bahwa ia juga memainkan peran yang lebih aktif dalam mengendalikan di mana dan kapan suatu zat memasuki sel.
“Selama bertahun-tahun, kami telah mencoba memahami mekanisme molekuler ini, jenis mesin apa yang akan membantu memfasilitasi proses ini, karena ini terkait dengan penyakit neurodegeneratif,” kata Ruobo Zhou, asisten profesor kimia, biokimia dan biologi molekuler, dan teknik biomedis, di Penn State dan penulis studi tersebut. “Ketika endositosis – penyerapan dan pengaturan nutrisi – tidak berjalan dengan baik, maka terjadi agregasi protein yang menumpuk di otak, yang merupakan ciri khas penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson.”
Zhou membantu menemukan MPS pada tahun 2013 saat bekerja sebagai peneliti pascadoktoral di sebuah tim di Harvard. Pada saat itu, para ilmuwan percaya bahwa struktur tersebut terutama berfungsi sebagai sistem pendukung internal yang pasif. Dalam studi baru, Zhou dan rekannya menggunakan pencitraan resolusi super pada neuron yang dikembangkan di laboratorium dan menemukan bahwa MPS berperilaku lebih seperti pengontrol lalu lintas seluler, yang mengatur semua bentuk utama endositosis.
Mengamati serapan seluler pada skala nano
Para peneliti mengandalkan mikroskop resolusi super canggih, yang dapat mengungkap struktur berskala nano, sekitar 10.000 kali lebih kecil dari ketebalan rambut manusia. Mereka mempelajari neuron yang tumbuh di cawan petri dan menyebabkan protein terpilih terbentuk di dalam sel sehingga protein tersebut dapat dilacak.
Para ilmuwan kemudian mengekspos neuron ke molekul yang berbeda dan mengamati bagaimana sel mengambilnya sementara MPS tetap utuh. Mereka juga mengubah struktur dengan merusak atau melindungi bagian tertentu, memungkinkan mereka melihat bagaimana neuron merespons ketika jaringan berubah.
Ketika MPS terganggu, neuron mulai menyerap materi lebih cepat. Hal ini menunjukkan bahwa jaringan biasanya memperlambat proses dan mencegah penyerapan berlebihan.
Para peneliti juga menemukan bahwa struktur tersebut dapat berkontribusi terhadap degradasinya sendiri. Endositosis yang lebih cepat melemahkan jaringan dan memicu putaran umpan balik positif. Peningkatan serapan mengaktifkan sinyal molekuler yang mengarahkan protein di dalam neuron untuk memotong bagian kerangka. Ini membuka titik masuk tambahan dan memungkinkan lebih banyak nutrisi dan protein masuk.
“Kami menemukan bahwa kerangka membran ini secara aktif mengatur proses penyerapan nutrisi oleh neuron,” kata Zhou. “Anda bisa menganggapnya sebagai penjaga gerbang, menjaga penghalang fisik ini untuk mencegah penyerapan nutrisi. Ketika neuron perlu menyerap nutrisi tertentu, penjaga gerbang ini akan membuka gerbang dan membiarkannya masuk.”
Zhou menjelaskan, fleksibilitas ini memungkinkan neuron meningkatkan aktivitasnya saat perlu merespons dengan cepat. Namun, mekanisme yang sama dapat menjadi berbahaya jika tidak dikontrol dengan baik.
Kemungkinan kaitannya dengan penyakit Alzheimer
Untuk mempelajari kemungkinan ini, para peneliti membuat eksperimen seluler yang menyerupai tahap awal penyakit Alzheimer. Mereka menyebabkan neuron memproduksi protein prekursor amiloid (APP) dalam jumlah lebih tinggi, yang merupakan penanda utama yang terkait dengan penyakit ini.
Penurunan MPS menyebabkan neuron menyerap APP lebih cepat. Setelah memasuki sel, APP dipotong menjadi amiloid-B42, sebuah fragmen beracun yang sangat terkait dengan penyakit Alzheimer. Neuron dengan MPS yang rusak mengumpulkan semakin banyak molekul berbahaya ini dan menunjukkan lebih banyak penanda kematian sel.
“Kami menciptakan model yang sangat mirip dengan penyakit Alzheimer dan menemukan bahwa pada beberapa neuron yang menua atau dalam kondisi patologis, endositosis protein beracun meningkat, yang menyebabkan kondisi stres yang pada akhirnya menyebabkan kematian neuron,” kata Jinyu Fei, seorang mahasiswa pascasarjana di departemen kimia di Eberly College of Science Penn State dan penulis utama studi tersebut.
Target pengobatan potensial baru
Hasilnya menunjukkan bahwa MPS dapat bertindak sebagai penghalang pelindung di neuron dengan memperlambat penyerapan APP dan membatasi akumulasi molekul beracun. Karena struktur diketahui memburuk selama penuaan dan penyakit neurodegeneratif, degradasinya dapat mendorong neuron ke dalam siklus kerusakan yang melibatkan produksi amiloid yang lebih besar, pelemahan struktural lebih lanjut, dan akhirnya kematian sel.
Para peneliti mengatakan melindungi atau menstabilkan jaringan ini dapat menawarkan cara baru untuk memperlambat degenerasi saraf.
“Kami yakin ini bisa membuka pintu bagi terapi masa depan seperti target protein untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif,” kata Fei. “Mempertahankan atau menstabilkan MPS dapat menawarkan cara untuk memperlambat perubahan sel awal yang tersembunyi yang mendahului gejala penyakit Alzheimer.”
Penulis makalah lainnya adalah Yuanmin Zheng, seorang mahasiswa doktoral di bidang teknik biomedis; Caden LaLonde, sarjana tahun keempat jurusan biokimia dan biologi molekuler; dan Yuan Tao, seorang mahasiswa pascasarjana di Huck Institutes of Life Sciences di Penn State.
Institut Kesehatan Nasional mendanai pekerjaan ini.
