Penyakit Alzheimer dan beberapa gangguan neurodegeneratif lainnya terkait dengan perubahan merusak pada tau, protein yang biasanya membantu mendukung struktur internal sel saraf. Dalam kondisi sehat, tau menstabilkan mikrotubulus, struktur seperti filamen yang membantu menjaga bentuk dan fungsi saraf. Namun pada penyakit, protein Tau dapat berubah menjadi zat beracun yang mengganggu sirkuit otak yang biasanya dibantu oleh protein tersebut.
Peneliti Sanford Burnham Prebys melaporkan 17 Juli 2026 di Kemajuan ilmu pengetahuan bahwa protein lain dapat membantu melindungi otak dari kerusakan ini. Temuan mereka meningkatkan kemungkinan bahwa terapi di masa depan dapat memperkuat pertahanan alami dan mengurangi efek berbahaya dari penyakit terkait Tau.
Bagaimana Tau Kusut Merusak Otak
Tau biasanya ditemukan di seluruh otak dan sistem saraf, yang membantu menjaga struktur neuron dan jaringan yang dibentuknya.
Pada penyakit Alzheimer dan tauopati lainnya, protein tau mulai menumpuk di dalam sel saraf. Gumpalan abnormal ini, yang disebut tau tangles, berhubungan dengan penurunan kognitif, gangguan fungsi otak, dan kematian neuron.
Penelitian baru ini menguji peran protektif dari protein yang disebut sorting repeat-related receptor A (SORLA).
“Selama 15 atau 20 tahun terakhir, banyak data yang dihasilkan dari laboratorium kami dan kelompok lain menunjukkan bahwa SORLA dapat menekan salah satu ciri khas penyakit Alzheimer – pembentukan dan akumulasi beta-amiloid,” kata Timothy Huang, PhD, asisten profesor di Pusat Penyakit Neurologis Sanford Burnham Prebys.
“Namun, sangat sedikit yang diketahui tentang apakah SORLA mempengaruhi kekusutan tau yang tercermin pada penyakit Alzheimer.”
Menguji SORLA dalam model mouse
Untuk menyelidikinya, para peneliti menyilangkan tikus yang menghasilkan SORLA manusia tingkat tinggi dengan tikus yang mengalami tau kusut, atrofi otak, dan defisit kognitif. Model gabungan ini memungkinkan tim untuk mempelajari apakah SORLA tambahan dapat mempengaruhi akumulasi tau dan kerusakan selanjutnya.
Hasilnya menunjukkan bahwa tingkat SORLA yang lebih tinggi mengganggu beberapa proses yang terlibat dalam pembentukan tau kusut dan degenerasi saraf. SORLA mengurangi penambahan gugus fosfat yang berlebihan pada tau, suatu proses yang dikenal sebagai hiperfosforilasi. Hal ini juga membatasi kemampuan protein tau yang cacat untuk bertindak sebagai “benih” yang merekrut lebih banyak protein tau dan membangun gumpalan yang lebih besar.
Efek perlindungannya melampaui tau itu sendiri. Tikus dengan lebih banyak SORLA mempertahankan sinapsis yang lebih sehat, titik komunikasi antar neuron, dan menunjukkan pelestarian plastisitas sinaptik yang lebih baik, yaitu kemampuan otak untuk memperkuat atau menyesuaikan koneksi ini.
“Ketika Anda meningkatkan regulasi SORLA, Anda dapat menekan efek negatif yang terlihat pada tauopathies,” kata Huijie Huang, PhD, peneliti di laboratorium Huang di Sanford Burnham Prebys dan penulis utama studi tersebut.
“Kami menemukan bahwa terdapat lebih sedikit atrofi otak dan lebih sedikit akumulasi tau, dan hal ini sangat menarik untuk dilihat.”
Apa yang terjadi ketika SORLA disingkirkan
Beberapa orang membawa mutasi yang mengganggu Sorl1, gen yang memberikan instruksi untuk membuat SORLA. Untuk membandingkan efek kelebihan SORLA dengan kekurangan protein, para peneliti juga mempelajari tikus yang direkayasa secara genetis untuk kekurangan Sorl1.
Hewan-hewan ini mengalami akibat sebaliknya.
“Yang terjadi justru sebaliknya ketika kita menghilangkan kemampuan untuk memproduksi protein SORLA,” kata Tim Huang, penulis utama dan penulis naskah tersebut. “Kurangnya SORLA memperburuk efek buruk yang terlihat pada tauopathies.”
Perubahan pada neuron dan sel glial
Untuk menentukan mengapa SORLA memiliki efek yang berbeda-beda tergantung pada kelimpahannya, tim menggunakan beberapa metode pengurutan dan pemetaan tingkat lanjut. Pendekatan ini mengukur tingkat protein dan aktivitas gen dalam sel individu sekaligus menunjukkan lokasi RNA dan protein di jaringan otak.
Analisis mengungkapkan bahwa peningkatan SORLA mencegah perubahan merugikan dalam produksi protein di sinapsis. Hal ini juga menekan beberapa jalur biologis lain yang terkait dengan perkembangan tauopati.
Tingkat SORLA yang lebih tinggi juga mengurangi pola aktivitas gen terkait penyakit pada sel glial. Sel-sel ini menjalankan banyak fungsi penting, termasuk mendukung neuron, menjaga lingkungan otak, dan merespons kerusakan.
“Temuan luar biasa yang dapat kami kembangkan adalah peningkatan regulasi anggota keluarga reseptor plexin-B tanpa adanya SORLA,” kata Huijie Huang.
“Ada obat unik yang dapat menargetkan kelas reseptor ini yang dapat kita terapkan pada gangguan demensia terkait Tau,” kata Tim Huang. “Potensi arah masa depan adalah menggunakan kembali obat-obatan ini untuk menargetkan aktivasi sel glial yang berlebihan dan mungkin membalikkan fenotipe tauopati tertentu”
Kemungkinan jalan menuju pengobatan baru
Para peneliti sekarang ingin melihat lebih dekat bagaimana setiap jenis sel otak merespons ketika tingkat SORLA meningkat atau menurun. Pekerjaan yang mereka rencanakan termasuk mentransplantasikan neuron manusia atau sel glial ke otak tikus sehingga mereka dapat mempelajari berbagai mutasi SORLA di lingkungan penyakit yang hidup.
“Sel tikus dan sel manusia berbeda,” kata Tim Huang. “Karena kita sedang mempelajari penyakit manusia, akan lebih informatif jika kita dapat mengamati modulasi dan disfungsi SORLA dalam konteks sel manusia di dalam lingkungan otak yang sakit.”
Penelitian di masa depan dapat memperjelas bagaimana SORLA melindungi otak dari tau kusut yang beracun dan apakah perlindungan ini dapat ditingkatkan secara terapeutik. Pekerjaan ini juga dapat membantu para peneliti mengidentifikasi obat-obatan yang ada yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit Alzheimer dan demensia lain yang disebabkan oleh protein Tau.
Penulis tambahan termasuk:
Christina Huan Shi, Wenqi Yang, Juan C. Piña-Crespo, Jay Bhatnagar, Julian Curatolo, Rabi Murad, Palak Shah, Alex Campos, Alexandra Houser, Rebecca A. Porritt, Giau Van Vo, Tongmei Zhang, Shengjie Feng dan Kevin Y. Yip di Sanford Burnham Prebys
Qiang Xiao di Institut Penelitian Scripps
Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health, National Cancer Institute, dan National Institute on Aging.
