Peneliti Stanford Medicine telah mengidentifikasi molekul alami yang dapat menekan nafsu makan dan menurunkan berat badan dengan cara yang menyerupai semaglutide, bahan aktif dalam Ozempic. Dalam penelitian pada hewan, molekul tersebut juga tampaknya mencegah beberapa masalah yang terkait dengan obat tersebut, termasuk mual, sembelit, dan kehilangan otot yang signifikan.
Molekul tersebut, yang dikenal sebagai BRP, bertindak melalui jalur metabolisme yang berbeda namun terkait dan mengaktifkan sekelompok neuron berbeda di otak. Perbedaan ini bisa menjadikannya alat yang lebih akurat untuk mengendalikan nafsu makan dan berat badan.
Pendekatan yang lebih bertarget untuk mengendalikan nafsu makan
“Reseptor yang ditargetkan oleh semaglutide tidak hanya ditemukan di otak, tetapi juga di usus, pankreas, dan jaringan lain,” kata Katrin Svensson, PhD, asisten profesor patologi. Inilah sebabnya Ozempic memiliki efek yang luas, termasuk memperlambat pergerakan makanan melalui saluran pencernaan dan menurunkan kadar gula darah. Sebaliknya, BRP tampaknya bekerja secara spesifik di hipotalamus, yang mengontrol nafsu makan dan metabolisme.
Hipotalamus adalah wilayah kecil jauh di dalam otak yang membantu mengatur rasa lapar, suhu tubuh, aktivitas hormonal, dan konsumsi energi. Karena BRP tampaknya bekerja terutama di area ini, ia mungkin memengaruhi nafsu makan tanpa menghasilkan banyak efek di bagian lain tubuh.
Svensson ikut mendirikan sebuah perusahaan yang berencana untuk segera memulai uji klinis molekul tersebut pada manusia.
Svensson adalah penulis utama penelitian ini, yang diterbitkan pada 5 Maret di Nature. Peneliti utama Laetitia Coassolo, PhD, adalah penulis utama penelitian ini.
Kecerdasan buatan mengungkap peptida tersembunyi
Penemuan ini sangat bergantung pada kecerdasan buatan, yang memungkinkan para peneliti mencari protein yang termasuk dalam kelompok yang dikenal sebagai prohormon.
Prohormon adalah molekul prekursor yang tidak aktif. Mereka hanya melakukan fungsi biologis terakhirnya ketika enzim memotongnya menjadi fragmen lebih kecil yang disebut peptida. Beberapa dari peptida ini kemudian bertindak sebagai hormon, mengirimkan sinyal yang mempengaruhi metabolisme, nafsu makan, dan proses kompleks lainnya di otak dan seluruh tubuh.
Sebuah prohormon tunggal dapat dipotong dengan beberapa cara berbeda, menghasilkan banyak kemungkinan peptida. Sulit untuk menemukan hormon-hormon yang penting secara biologis karena hormon peptida sejati relatif jarang dan dapat terkubur di antara sejumlah besar fragmen biasa yang tercipta selama pemrosesan dan degradasi protein normal.
Metode laboratorium tradisional dapat mengisolasi dan mengidentifikasi peptida, namun prosesnya dapat menghasilkan data dalam jumlah besar. Para peneliti mungkin harus memilah ratusan ribu molekul untuk menemukan beberapa molekul yang memiliki efek signifikan.
Mencari sinyal metabolisme baru
Tim fokus pada enzim yang disebut prohormone convertase 1/3. Enzim ini memecah prohormon pada urutan asam amino tertentu dan sebelumnya telah dikaitkan dengan obesitas pada manusia.
Salah satu peptida yang dihasilkan melalui proses ini adalah peptida mirip glukagon 1, atau GLP-1. GLP-1 membantu mengatur rasa lapar dan gula darah, dan semaglutide bekerja dengan meniru efeknya di dalam tubuh.
Para peneliti beralasan bahwa enzim yang sama dapat menghasilkan peptida lain yang mempengaruhi keseimbangan energi dan nafsu makan. Untuk menemukannya, mereka beralih ke kecerdasan buatan.
Prediktor Peptida
Daripada mengekstraksi protein dan peptida secara manual dari jaringan dan kemudian menggunakan metode seperti spektrometri massa untuk mengidentifikasi sejumlah besar molekul, para peneliti menciptakan algoritma komputer yang disebut Peptide Predictor.
Program ini mencari 20.000 gen pengkode protein manusia untuk mengetahui jenis lokasi di mana prohormon convertase biasanya memotong protein. Para peneliti kemudian mempersempit pencarian pada gen yang menghasilkan protein yang disekresikan di luar sel, ciri umum hormon, dan mengandung setidaknya empat kemungkinan lokasi pembelahan.
Proses ini mempersempit bidang menjadi 373 prohormon, memberikan tim kelompok yang jauh lebih mudah untuk diselidiki.
“Algoritma ini sangat penting untuk temuan kami,” kata Svensson.
Peptide Predictor memperkirakan bahwa prohormone convertase 1/3 dapat menghasilkan 2.683 peptida berbeda dari 373 protein ini. Coassolo dan Svensson kemudian fokus pada rangkaian yang tampaknya paling mungkin memengaruhi otak.
Mereka memilih 100 peptida, termasuk GLP-1, dan menguji apakah peptida tersebut dapat merangsang sel mirip neuron yang tumbuh di laboratorium.
Peptida kecil dengan efek yang sangat besar
Seperti yang diharapkan, GLP-1 mengaktifkan sel-sel saraf dengan kuat, meningkatkan aktivitasnya hingga tiga kali lipat tingkat yang diamati pada sel kontrol yang tidak diobati.
Peptida yang jauh lebih kecil menghasilkan respons yang lebih dramatis. Terbuat dari hanya 12 asam amino, ini meningkatkan aktivitas saraf sepuluh kali lipat dibandingkan kontrol.
Para peneliti menamai peptida tersebut BRP dengan nama prohormon induknya, BPM/neural spesifik yang diinduksi asam retinoat 2, atau BRINP2 (peptida terkait BRINP2).
Asam amino adalah bahan penyusun protein dan peptida. Sebuah molekul yang hanya mengandung 12 protein berukuran sangat kecil dibandingkan dengan sebagian besar protein ukuran penuh, namun BRP menghasilkan respons terkuat dalam uji seluler awal.
Konsumsi makanan turun hingga 50%
Para peneliti kemudian menguji BRP pada tikus kurus dan babi mini (yang lebih mencerminkan metabolisme dan kebiasaan makan manusia dibandingkan tikus).
Suntikan intramuskular yang diberikan sebelum makan mengurangi konsumsi makanan selama satu jam berikutnya hingga 50% pada kedua spesies.
Tim juga memberikan suntikan BRP setiap hari kepada tikus yang mengalami obesitas selama 14 hari. Rata-rata, hewan yang diberi pengobatan kehilangan 3 gram, dan hampir seluruh pengurangan berasal dari lemak tubuh. Tikus pada kelompok kontrol memperoleh berat badan sekitar 3 gram pada periode yang sama.
Tikus yang diobati juga menunjukkan peningkatan toleransi glukosa dan insulin. Pengukuran ini mencerminkan seberapa efektif tubuh mengatur gula darah dan merespons insulin, hormon yang membantu memindahkan glukosa dari aliran darah ke dalam sel.
Tidak ada tanda-tanda jelas dari efek samping yang umum
Pengujian perilaku menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara hewan yang diberi perlakuan dan yang tidak diobati dalam hal pergerakan, konsumsi air, perilaku seperti kecemasan, atau produksi tinja.
Kurangnya perubahan keluaran tinja sangat penting karena semaglutide dapat memperlambat pencernaan dan menyebabkan sembelit. Para peneliti juga tidak mengamati reaksi terkait mual atau hilangnya otot secara signifikan terkait dengan beberapa perawatan penurunan berat badan yang ada.
Pengukuran tambahan pada aktivitas otak dan fungsi tubuh menunjukkan bahwa BRP bekerja melalui jalur metabolisme dan saraf yang berbeda dibandingkan yang diaktifkan oleh GLP-1 atau semaglutide.
Hasil ini menunjukkan bahwa BRP dapat mengurangi nafsu makan melalui jalur biologis yang lebih bertarget, meskipun hasilnya masih terbatas pada hewan.
Pertanyaan sebelum pengujian pada manusia
Para peneliti saat ini bekerja untuk mengidentifikasi reseptor permukaan sel yang menempel pada BRP. Reseptor adalah struktur molekul yang menerima sinyal dari hormon, obat-obatan, dan pembawa pesan kimia lainnya. Menentukan reseptor mana yang digunakan BRP akan membantu para ilmuwan memahami dengan tepat bagaimana peptida mengubah nafsu makan dan metabolisme.
Tim juga ingin memetakan rangkaian lengkap kejadian yang terjadi setelah BRP mengikat targetnya.
Tantangan lainnya adalah durasi. Peptida kecil sering kali dipecah dengan cepat di dalam tubuh, sehingga dapat mengurangi efeknya. Para peneliti sedang mempelajari cara untuk memperpanjang masa pakai BRP sehingga, jika pada akhirnya berhasil pada manusia, maka dapat diberikan dengan jadwal yang lebih nyaman.
“Kurangnya obat yang efektif untuk mengatasi obesitas pada manusia telah menjadi masalah selama beberapa dekade,” kata Svensson. “Kami belum pernah mengujinya sebelumnya dibandingkan dengan kemampuan semaglutide dalam menurunkan nafsu makan dan berat badan. Kami sangat ingin mengetahui apakah obat ini aman dan efektif pada manusia.”
Peneliti dari Universitas California, Berkeley; Universitas Minnesota; dan Universitas British Columbia berkontribusi pada pekerjaan ini.
Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health (hibah R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618, dan GM113854), Stanford SPARK Translational Research Program, Stanford Bio-X, Stanford Maternal and Child Health Research Institute, American Heart Association, Stanford Dean of Medicine Fellowship, Carlsberg Foundation, dan Wu Tsai Human Performance Covenant.
Svensson dan Coassolo adalah penemu paten terkait peptida BRP untuk gangguan metabolisme. Svensson adalah salah satu pendiri Merrifield Therapeutics.
