Orang yang membawa gen apolipoprotein E bentuk APOE2 cenderung hidup lebih lama dan memiliki risiko lebih rendah terkena penyakit Alzheimer. Para ilmuwan telah mengetahui manfaat ini selama bertahun-tahun, namun alasan biologis di baliknya masih belum jelas.
Sebuah studi baru dari Buck Institute for Research on Aging, yang diterbitkan di Aging Cell, menunjukkan bahwa APOE2 membantu neuron melindungi DNA mereka dan menghindari penuaan. Penuaan adalah kondisi seluler yang rusak dan tidak berfungsi dengan baik yang menjadi lebih umum seiring bertambahnya usia dan diperkirakan berkontribusi terhadap degenerasi saraf.
Hasilnya menunjukkan peran APOE lebih dari sekadar keterlibatannya dalam transportasi kolesterol. Mereka berpendapat bahwa versi gen yang berbeda juga dapat mempengaruhi cara sel-sel otak melestarikan dan memperbaiki materi genetik mereka dari waktu ke waktu.
“Kami telah mengetahui selama bertahun-tahun bahwa pembawa APOE2 cenderung hidup lebih lama dan memiliki risiko lebih rendah terkena penyakit Alzheimer, namun mekanisme perlindungannya masih berupa kotak hitam,” kata penulis utama Lisa M. Ellerby, PhD, profesor di Buck Institute. “Pekerjaan kami menunjukkan bahwa neuron APOE2 lebih efektif dalam mencegah dan memperbaiki kerusakan DNA, dan bahwa mereka menolak program penuaan sel yang mendasari sebagian besar penurunan di usia lanjut. Hasil kami menunjukkan arah terapi yang benar-benar baru.”
Perbandingan ketiga varian APOE
APOE hadir dalam tiga bentuk umum, APOE2, APOE3, dan APOE4. Versi-versi ini hanya berbeda dalam dua asam amino, namun keduanya terkait dengan efek yang sangat berbeda terhadap penuaan otak.
APOE4 adalah faktor risiko genetik terkuat yang diketahui untuk penyakit Alzheimer yang menyerang lambat (biasanya setelah usia 65 tahun). Sebaliknya, APOE2 telah berulang kali dikaitkan dalam penelitian populasi dengan umur yang lebih panjang dan penurunan risiko demensia.
Untuk mempelajari bagaimana varian APOE mempengaruhi penuaan saraf, para peneliti menggunakan sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi manusia (iPSCs) yang telah dimodifikasi secara genetik agar hanya berbeda pada lokus APOE.
Tim mengubah sel-sel ini menjadi dua jenis neuron. Satu kelompok terdiri dari neuron penghambat GABAergik, sedangkan kelompok lainnya terdiri dari neuron glutamatergik rangsang. Para peneliti kemudian membandingkan bagaimana APOE2, APOE3, dan APOE4 mempengaruhi setiap jenis sel.
Mereka juga mempelajari jaringan hipokampus dari tikus tua yang direkayasa untuk membawa gen APOE2, APOE3, atau APOE4 manusia.
Neuron APOE2 menunjukkan lebih sedikit kerusakan DNA
Para peneliti menemukan bahwa neuron APOE2 mengumpulkan lebih sedikit kerusakan pada DNA mereka.
Pengurutan RNA massal dan sel tunggal menunjukkan bahwa neuron APOE2 GABAergik mengaktifkan jalur yang terlibat dalam perbaikan DNA dan respons kerusakan dengan kuat. Neuron APOE4, sebaliknya, menunjukkan pola aktivitas genetik yang terkait dengan penyakit Alzheimer.
Pengukuran langsung terhadap putusnya untai DNA menguatkan hasil ini. Neuron APOE2 menunjukkan kerusakan DNA yang jauh lebih sedikit dibandingkan neuron yang membawa varian genetik lainnya.
Sel-sel otak menolak penuaan seluler
Neuron APOE2 juga tampak lebih tahan terhadap penuaan.
Tim tersebut memaparkan neuron rangsang terhadap radiasi atau obat kemoterapi doxorubicin, yang keduanya dapat merusak DNA dan membuat sel mengalami stres berat. Neuron APOE2 memiliki tingkat penanda penuaan yang lebih rendah (termasuk p16 dan CRYAB) dibandingkan dengan neuron APOE3 dan APOE4.
Mereka juga memiliki nukleolus yang lebih kecil dan arsitektur nuklir yang lebih terpelihara, keduanya merupakan tanda bahwa sel-sel tersebut mempertahankan struktur internal yang lebih sehat.
Protein APOE2 dapat memberikan perlindungan
Para peneliti juga menguji apakah efek perlindungan APOE2 dapat bermanfaat bagi neuron yang membawa APOE4.
Ketika mereka menambahkan protein APOE2 rekombinan ke neuron APOE4, sel-sel tersebut menunjukkan berkurangnya sinyal kerusakan DNA setelah paparan radiasi. Hasilnya memberikan indikasi pertama bahwa setidaknya sebagian dari efek perlindungan APOE2 mungkin dapat ditransfer dan tidak terbatas pada orang yang lahir dengan varian genetik tersebut.
Tanda serupa juga muncul pada otak tikus
Percobaan pada tikus menghasilkan pola serupa.
Tikus knock-in APOE2 yang lebih tua memiliki nukleolus yang lebih kecil, kadar protein perancah nuklir Lamin A/C yang lebih tinggi, dan heterokromatin yang lebih awet di hipokampus dibandingkan tikus yang membawa APOE3 atau APOE4.
Fitur-fitur ini dikaitkan dengan penuaan sel otak yang lebih sehat dan lebih lanjut mendukung hasil eksperimen pada neuron manusia.
Visi baru APOE dan penuaan otak
Kerusakan DNA dan penuaan sel semakin dikenal sebagai faktor utama penuaan dan penyakit terkait usia, termasuk penyakit Alzheimer.
“Sampai saat ini, bidang APOE sebagian besar berfokus pada manipulasi lipid dan biologi amiloid-beta,” kata Ellerby. “Dengan menunjukkan bahwa alel APOE juga mengubah cara neuron mempertahankan genomnya, penelitian ini menghubungkan gen utama umur panjang dengan dua ciri penuaan yang paling banyak dipelajari.”
Menurut Ellerby, temuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa pengobatan yang dirancang untuk meningkatkan perbaikan DNA atau menghilangkan sel-sel tua di otak dapat meniru beberapa manfaat alami APOE2. Strategi tersebut berpotensi membantu orang dengan varian APOE4 yang berisiko lebih tinggi.
“Yang mengejutkan kami adalah konsistensi gambar antara dua jenis neuron yang sangat berbeda dan antara sel manusia dan jaringan otak tikus,” kata rekan penulis pertama Cristian Gerónimo-Olvera, PhD, seorang peneliti postdoctoral di Buck Institute. “Neuron APOE2 tidak hanya mengalami kerusakan yang lebih kecil pada awalnya, tetapi juga pulih lebih cepat saat stres.”
Perawatan masa depan terinspirasi oleh APOE2
Para peneliti mengatakan mereka masih belum mengetahui secara pasti bagaimana APOE2 menstabilkan selubung inti dan meningkatkan perbaikan DNA.
Penelitian di masa depan akan menguji apakah senyawa mimesis APOE2 atau perawatan perbaikan DNA yang ditargetkan dapat memberikan perlindungan serupa pada orang dengan APOE4, kelompok yang memiliki risiko genetik tertinggi terhadap penyakit Alzheimer.
Kontributor lainnya termasuk: Stephen M. Scheeler, Carlos Galicia Aguirre, Genesis Vega-Hormazabal, Daniela Garcia, Long Wu, Natalia Murad, Kevin Schneide, Kenneth A. Wilson, Nikola T. Markov, | Jesse Simons, Akos A. Gerencser, Emily Parlan, Eric Verdin, Judith Campisi, Tara E. Tracy, David Furman, Simon Melov, Buck Institute; Sicheng Song dan Sean D. Mooney, Departemen Informatika Biomedis dan Pendidikan Kedokteran, Universitas Washington, Seattle, Washington
Pekerjaan ini didukung oleh National Institute on Aging (R01AG061879, P01AG066591, T32 AG000266), Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging, Hevolution Foundation (HF-PART-23-1422047), dan penghargaan CatalystX dari Alex dan Bob Griswold dan Valley Foundation Fellowship.
