Sebuah studi UCLA Health pada tikus menemukan bahwa peradangan selama kehamilan dapat menyebabkan perubahan jangka panjang seperti autisme pada keturunannya. Para peneliti juga menemukan bahwa banyak efek otak dan perilaku yang dihasilkan dapat diperbaiki dengan cepat di masa dewasa, meskipun hanya sementara, dengan dosis tunggal obat imunosupresif rapamycin.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peradangan ringan sekalipun selama pertengahan kehamilan dapat memengaruhi perkembangan keturunan. Konsekuensi yang dilaporkan mencakup perilaku mirip autis, pertumbuhan otak yang tidak biasa, kejang, dan kepekaan yang lebih besar terhadap suara biasa, sentuhan, dan pengalaman sensorik lainnya. Dampak ini mungkin akan terus berlanjut hingga dewasa.
Dalam studi baru, yang diterbitkan di Komunikasi alamiIlmuwan UCLA menemukan bahwa dosis rapamycin meningkatkan komunikasi otak dan perilaku pada tikus yang terkena dampak dalam waktu sekitar dua jam. Respons ini terlalu cepat bagi obat tersebut untuk mampu memperbaiki perubahan fisik yang mendasari otak yang disebabkan oleh peradangan ibu.
Respons otak yang cepat namun bersifat sementara
Para peneliti menekankan bahwa rapamycin tidak boleh dianggap sebagai pengobatan praktis untuk gejala-gejala ini pada manusia. Manfaatnya bersifat sementara, penggunaan berulang dapat menjadi racun, dan penelitian dilakukan pada tikus. Sebaliknya, respons cepat ini membantu mengungkap proses biologis yang dapat memandu pengembangan terapi yang lebih aman dan tepat sasaran.
“Tingkat normalisasi fungsional yang dicapai dalam periode singkat ini menunjukkan mekanisme baru yang memungkinkan pengobatan dapat berhasil,” kata penulis utama studi Dr. Harley Kornblum, direktur Pusat Penelitian Disabilitas Intelektual dan Perkembangan UCLA di Institut Semel untuk Neuroscience dan Perilaku Manusia. “Hal ini menunjukkan bahwa otak orang dewasa mungkin lebih mudah beradaptasi daripada yang kita duga, bahkan ketika perubahan struktural yang mendasari perkembangan awal masih ada. Hal ini mengarahkan kita pada sirkuit fungsional otak, dan bukan hanya struktur fisiknya, sebagai target pendekatan terapeutik di masa depan.”
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa anak-anak yang lahir dari ibu yang mengalami peradangan selama kehamilan mungkin memiliki kemungkinan lebih besar untuk mengembangkan sifat-sifat yang berhubungan dengan autisme. Hal ini dapat mencakup perilaku berulang, kesulitan dalam interaksi sosial, pertumbuhan otak yang membesar, dan gangguan proses sensorik yang terus berlanjut di kemudian hari.
Rapamycin juga menghasilkan perbaikan pada penelitian autisme sebelumnya pada tikus. Obat ini bekerja antara lain dengan mengurangi aktivitas jalur mTOR, sistem sinyal biologis yang mengatur pertumbuhan dan proliferasi sel. Aktivitas mTOR yang berlebihan telah dikaitkan dengan kondisi terkait autisme tertentu.
Namun, para ilmuwan tidak mengetahui apakah efek otak akibat peradangan pada ibu masih dapat diubah di masa dewasa. Juga belum pasti apakah rapamycin bekerja dengan memperbaiki struktur otak secara bertahap atau dengan menghasilkan perubahan yang lebih cepat pada fungsi sirkuit otak.
Memodelkan peradangan selama kehamilan
Untuk menyelidikinya, para peneliti memaparkan tikus hamil pada stimulus peradangan ringan di awal kehamilan. Dosisnya cukup rendah sehingga ibu tidak sakit parah.
Keturunan mereka kemudian mengalami peradangan terus-menerus di otak dan seluruh tubuh. Mereka juga menunjukkan pertumbuhan otak ringan yang berlebihan, pemberian sinyal berlebihan melalui jalur mTOR, komunikasi yang tidak terorganisir di seluruh jaringan otak fungsional, dan perilaku yang terkait dengan autisme.
Para peneliti kemudian memberi anak dewasa itu satu dosis rapamycin. Perbaikan tampak pada hampir seluruh tindakan yang diperiksa.
Neuron yang tadinya sangat aktif mulai berfungsi lebih normal. Hewan-hewan menjadi kurang rentan terhadap kejang. Daerah otak yang tidak berkomunikasi dengan baik berubah menjadi pola yang lebih khas. Perilaku berulang, sensitivitas sensorik, dan respons berlebihan terhadap masukan sensorik juga menurun.
Semua perubahan ini muncul dalam waktu sekitar dua jam. Karena renovasi fisik sinapsis otak biasanya memakan waktu lebih lama, para ilmuwan menyimpulkan bahwa rapamycin mengubah fungsi otak daripada membangun kembali struktur dasar otak.
“Temuan ini mengubah cara pengobatan gejala-gejala yang berhubungan dengan autisme. Jika otak orang dewasa tetap mampu melakukan normalisasi fungsional, maka beberapa ciri autisme mungkin berhasil diobati tanpa perlu memperbaiki perbedaan struktural yang mendasarinya,” kata penulis pertama makalah tersebut, Dr. Janel Le Belle, profesor di Departemen Bedah Saraf UCLA.
Aktivitas saraf diseimbangkan kembali oleh rapamycin
Untuk mengetahui bagaimana obat tersebut bekerja begitu cepat, tim menganalisis aktivitas gen di sel otak sebelum dan sesudah pengobatan.
Rapamycin membalikkan pola ekspresi gen abnormal yang melibatkan autisme, epilepsi, dan fungsi saluran ion. Efek terkuat muncul pada neuron rangsang, yang mendorong aktivitas di jaringan otak.
Hal ini menunjukkan bahwa obat tersebut dengan cepat memulihkan keseimbangan rangsangan saraf yang lebih sehat daripada memperbaiki perbedaan struktural yang terbentuk pada awal pengembangan.
Hasilnya menunjukkan beberapa kemungkinan target untuk pengobatan di masa depan, termasuk aktivitas jalur mTOR, pengorganisasian jaringan otak, dan keseimbangan eksitasi antar neuron. Pendekatan semacam ini berpotensi mengatasi gejala spesifik autisme, termasuk hiperreaktivitas sensorik, yang umum terjadi dan seringkali sulit diobati.
Mengapa rapamycin bukan pengobatannya
Neil Harris, salah satu penulis senior dan profesor di Departemen Bedah Saraf UCLA, memperingatkan bahwa manfaatnya tidak akan bertahan lama. Para peneliti juga menemukan bahwa pengobatan harian menjadi kurang efektif setelah beberapa minggu, seiring dengan berkembangnya toleransi pada tikus.
Keterbatasan ini, ditambah dengan potensi toksisitas rapamycin dan fakta bahwa hasilnya berasal dari percobaan pada hewan, membuat obat tersebut tidak cocok untuk digunakan secara luas pada manusia.
“Ini menunjuk pada target terapi baru seperti neuromodulasi sirkuit sensorik atau menyeimbangkan penghambatan dan eksitasi saraf, daripada rapamycin itu sendiri sebagai pengobatan,” kata Harris.
Poin-poin penting
- Pada tikus, peradangan selama kehamilan menyebabkan perubahan jangka panjang pada aktivitas dan perilaku otak, mirip dengan autisme. Hal ini menunjukkan bahwa gangguan kekebalan dini dapat mempengaruhi perkembangan otak hingga dewasa.
- Dosis rapamycin dengan cepat memperbaiki hiperaktivitas otak, kerentanan kejang, sensitivitas sensorik, perilaku berulang, dan komunikasi abnormal antar jaringan otak.
- Respon yang cepat menunjukkan bahwa beberapa perubahan fungsional yang terkait dengan autisme mungkin tetap dapat dimodifikasi di masa dewasa, bahkan ketika perbedaan fisik dalam struktur otak masih ada.
- Efek rapamycin bersifat sementara dan pengobatan berulang menjadi kurang efektif. Toksisitasnya dan sifat penelitian yang bersifat hewani membuat penelitian ini tidak mungkin menjadi pengobatan yang banyak digunakan, namun hasilnya dapat membantu para ilmuwan mengidentifikasi target pengobatan yang lebih aman.
