Para ilmuwan di Universitas Stanford telah menemukan petunjuk utama mengapa otak memburuk seiring bertambahnya usia. Penelitian mereka menyoroti kerusakan dalam sistem produksi protein seluler, sebuah proses yang tampaknya memicu disfungsi luas yang terkait dengan penurunan kognitif dan penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer.
Penelitian yang dipublikasikan di Sainsberfokus pada bagaimana penuaan mengganggu “proteostasis,” atau homeostasis protein. Sistem ini membantu sel membangun, memelihara, dan menghilangkan protein dengan benar. Ketika proteostasis gagal, protein yang rusak dapat menumpuk menjadi gumpalan berbahaya yang mengganggu fungsi normal otak.
Para peneliti mengatakan temuan ini memberikan salah satu penjelasan paling jelas mengapa otak yang menua menjadi semakin rentan terhadap penyakit dan penurunan mental.
“Kita tahu bahwa banyak proses menjadi lebih tidak berfungsi seiring bertambahnya usia, namun kita tidak benar-benar memahami prinsip molekuler mendasar yang menjelaskan mengapa kita menua,” kata penulis studi Judith Frydman, Profesor Donald Kennedy di Sekolah Humaniora dan Sains Stanford. “Studi baru kami mulai memberikan penjelasan mekanistik terhadap fenomena yang banyak diamati selama penuaan, yaitu peningkatan agregasi dan disfungsi proses pembuatan protein.”
Seekor ikan kecil dengan petunjuk besar tentang penuaan
Untuk mempelajari apa yang terjadi pada otak yang menua, para peneliti beralih ke ikan pembunuh berwarna biru kehijauan, Nothobranchius furzeri. Berasal dari kolam air tawar sementara di sabana Afrika, ikan berwarna cerah ini memiliki umur yang sangat pendek dan dengan cepat mengembangkan banyak masalah terkait usia, menjadikannya ideal untuk penelitian penuaan.
Karena tikus dan mamalia lain menua jauh lebih lambat, mempelajari penyebab biologis penuaan bisa memakan waktu bertahun-tahun. Killifish memungkinkan para ilmuwan untuk mengamati proses yang sama dalam waktu yang jauh lebih cepat.
Tim tersebut membandingkan ikan muda, dewasa, dan tua, memeriksa banyak aspek produksi protein di dalam sel otak. Mereka mengukur kadar asam amino, transfer RNA, messenger RNA (mRNA), protein dan komponen lain yang terlibat dalam pembuatan protein seluler.
Bagaimana produksi protein mulai menurun
Proteostasis bergantung pada keseimbangan yang cermat antara menciptakan protein dan membuang protein yang rusak. Ini juga membantu mencegah protein terlipat secara tidak benar dan saling menempel untuk membentuk agregat beracun. Kelompok protein ini sangat terkait dengan penyakit neurodegeneratif, terutama penyakit Alzheimer.
Laboratorium Frydman telah menghabiskan waktu bertahun-tahun mempelajari bagaimana sel mempertahankan proteostasis pada organisme sederhana seperti ragi dan cacing gelang. Temuan baru menunjukkan bahwa mekanisme penuaan serupa juga terjadi pada vertebrata yang lebih kompleks seperti ikan pembunuh dan manusia.
“Seiring dengan penuaan, masalah secara misterius muncul di berbagai tingkat – pada tingkat mekanistik, seluler, dan organ – namun satu kesamaannya adalah semua proses ini dimediasi oleh protein,” kata Frydman. “Studi ini menegaskan bahwa seiring bertambahnya usia, mesin utama yang membuat protein mulai mengalami masalah kualitas.”
Para peneliti menghubungkan masalah ini dengan fase sintesis protein tertentu yang dikenal sebagai pemanjangan translasi. Selama proses ini, ribosom bergerak di sepanjang untaian mRNA dan merakit protein dengan menambahkan asam amino satu per satu.
Pada otak ikan yang lebih tua, ribosom sering kali terjepit atau bertabrakan satu sama lain. “Kemacetan lalu lintas” molekuler ini mengurangi produksi protein yang sehat dan meningkatkan agregasi protein.
“Hasil kami menunjukkan bahwa perubahan kecepatan pergerakan ribosom di sepanjang mRNA dapat berdampak besar pada homeostasis protein – dan menyoroti sifat penting dari kecepatan pemanjangan translasi yang ‘teratur’ dari mRNA yang berbeda dalam konteks penuaan,” kata Jae Ho Lee, salah satu penulis senior makalah yang mengerjakan topik ini sebagai peneliti pascadoktoral di laboratorium Frydman. Dia sekarang menjadi asisten profesor di Stony Brook University.
Memecahkan misteri penuaan lainnya
Temuan ini juga dapat membantu menjelaskan fitur penuaan membingungkan lainnya yang disebut “pelepasan transkripsi protein.” Pada organisme yang menua, perubahan tingkat mRNA seringkali tidak lagi sesuai dengan perubahan tingkat protein, meskipun mRNA berisi instruksi yang diperlukan untuk membangun protein.
Tim Stanford menemukan bahwa gangguan terkait penuaan dalam sintesis protein, khususnya yang melibatkan ribosom, dapat menjelaskan mengapa keterputusan ini terjadi.
Banyak protein yang terkena dampak kegagalan ini berpartisipasi dalam menjaga stabilitas genom dan integritas seluler. Ketika sistem ini melemah, disfungsi terkait penuaan yang lebih luas dapat terjadi.
“Menunjukkan bahwa proses produksi protein kehilangan ketepatan seiring bertambahnya usia memberikan semacam dasar pemikiran mengapa semua proses lain mulai tidak berfungsi seiring bertambahnya usia,” kata Frydman. “Dan tentu saja, kunci untuk memecahkan suatu masalah adalah memahami mengapa masalah tersebut terjadi. Jika tidak, Anda hanya akan meraba-raba dalam kegelapan.”
Potensi target baru untuk penyakit Alzheimer dan penurunan kognitif
Para peneliti sekarang berencana untuk menentukan apakah disfungsi ribosom berkontribusi langsung terhadap penyakit neurodegeneratif manusia dan apakah terapi yang bertujuan untuk meningkatkan produksi protein dapat membantu melindungi otak yang menua.
Mereka secara khusus tertarik untuk menentukan apakah peningkatan efisiensi penerjemahan atau peningkatan kendali kualitas ribosom dapat memulihkan keseimbangan protein yang lebih sehat dalam sel-sel otak dan berpotensi memperlambat penurunan kognitif.
“Pekerjaan ini memberikan wawasan baru mengenai biogenesis protein, fungsi dan homeostatis secara umum, serta potensi target baru untuk intervensi penyakit yang berhubungan dengan penuaan,” kata Lee.
Tim juga mempelajari bagaimana proses molekuler mempengaruhi umur panjang dan penuaan kognitif pada beberapa spesies.
Frydman, profesor biologi di Fakultas Humaniora dan genetika di Fakultas Kedokteran, juga merupakan anggota Stanford Bio-X, Institut Kanker Stanford, dan Institut Neurosains Wu Tsai, serta anggota fakultas di Sarafan ChEM-H. Frydman juga merupakan salah satu direktur Pusat Penelitian Biologi Penuaan Paul F. Glenn di Stanford. Pekerjaan tambahan tentang mekanisme penuaan saraf manusia dan hubungannya dengan penyakit Alzheimer di laboratorium Frydman didanai oleh Knight Initiative for Brain Resilience.
