Sel kanker memiliki kemampuan luar biasa untuk bertahan dari perawatan yang merusak DNA mereka. Salah satu alasannya adalah mereka bergantung pada sistem perbaikan canggih yang dapat memperbaiki kerusakan genetik yang bisa membunuh mereka. Di antara sistem yang paling penting adalah rekombinasi homolog, proses perbaikan DNA yang sangat presisi yang bergantung pada protein seperti RAD51 dan CHK1.
Terapi kanker yang dikenal sebagai penghambat PARP dirancang untuk memanfaatkan kelemahan dalam perbaikan DNA. Meskipun obat ini efektif melawan beberapa tumor, banyak kanker yang akhirnya beradaptasi. Dengan mengembalikan kemampuan perbaikan DNA mereka, mereka menjadi resisten terhadap pengobatan dan terus berkembang.
Kini, para peneliti yang dipimpin oleh Direktur Kyungjae Myung dari Center for Genomic Integrity di Institute of Basic Sciences (IBS), bekerja sama dengan Joo-Yong Lee dari Chungnam University, telah mengidentifikasi cara potensial untuk mengatasi resistensi ini. Alih-alih menargetkan mutasi genetik, tim tersebut menemukan metode untuk mengacaukan mesin yang digunakan sel kanker untuk memperbaiki DNA.
Targetkan protein perbaikan DNA
Protein perbaikan DNA di dalam sel terus diproduksi dan dikeluarkan untuk menjaga keseimbangan yang sehat. Para peneliti menemukan bahwa mengganggu keseimbangan ini dapat membuat sel kanker tidak mampu mengatasi kerusakan DNA.
Dengan menggunakan sistem penyaringan seluler yang dirancang untuk mengidentifikasi pengatur respons stres replikasi, tim mengidentifikasi molekul kecil yang disebut UNI418. Ketika sel kanker terpapar UNI418, tingkat protein perbaikan DNA penting, termasuk RAD51 dan CHK1, turun secara signifikan. Tanpa protein yang cukup, sel mengalami kesulitan memperbaiki DNA yang rusak.
Untuk memahami mengapa hal ini terjadi, para peneliti mempelajari bagaimana protein diatur. Eksperimen mereka mengungkapkan bahwa UNI418 mengaktifkan jalur penghilangan protein yang disebut kompleks ligase ubiquitin Cul4A. Sistem ini menandai protein spesifik untuk dihancurkan, dan secara efektif membongkar komponen kunci jaringan perbaikan DNA.
Profesor Joo-Yong Lee, salah satu penulis koresponden, mengatakan: “Kami telah mengidentifikasi mekanisme di mana protein kunci perbaikan DNA secara aktif terdegradasi di dalam sel. Ini memberikan cara baru untuk mengatur rekombinasi homolog di luar mutasi genetik.”
Bagaimana UNI418 memicu penghancuran protein
Tim kemudian memeriksa bagaimana UNI418 mengaktifkan jalur degradasi ini. Mereka menemukan bahwa molekul tersebut mengganggu proses sinyal yang terlibat dalam metabolisme inositol fosfat, yang menyebabkan penurunan kadar molekul yang dikenal sebagai IP6.
Dalam keadaan normal, IP6 membantu menjaga aktivitas Cul4A tetap terkendali. Ketika tingkat IP6 menurun, pembatasan ini dihilangkan, sehingga mekanisme degradasi menjadi lebih aktif.
Setelah diaktifkan, Cul4A bekerja dengan protein adaptor yang disebut WDR5 untuk menargetkan protein perbaikan DNA seperti RAD51 untuk dihancurkan. Ketika protein-protein ini hilang, rekombinasi homolog secara efektif dihentikan.
Hasilnya adalah suatu kondisi yang menyerupai kekurangan perbaikan DNA, bahkan pada sel kanker yang sebelumnya telah mendapatkan kembali kemampuan perbaikannya. Penemuan ini sangat penting untuk mengatasi resistensi terhadap inhibitor PARP, yang masih menjadi kendala utama dalam pengobatan kanker.
Mengembalikan kepekaan terhadap obat kanker
Para peneliti menguji apakah menonaktifkan perbaikan DNA dengan cara ini dapat meningkatkan efektivitas terapi yang ada. Dalam beberapa penelitian seluler, UNI418 membuat sel kanker jauh lebih sensitif terhadap penghambat PARP.
Efeknya sangat mencolok terutama pada sel kanker yang sudah resisten terhadap pengobatan penghambat PARP. Dalam kasus ini, UNI418 memulihkan respons sel terhadap obat.
Direktur Kyungjae Myung, salah satu penulis, menambahkan: “Dengan melemahkan sistem perbaikan DNA, kita dapat menyadarkan kembali tumor yang telah menjadi resisten terhadap terapi yang ada. Hal ini menunjukkan strategi baru untuk meningkatkan efektivitas penghambat PARP.”
Tim juga mengevaluasi pendekatan pada model hewan. Dalam percobaan xenograft tumor, UNI418 memperlambat pertumbuhan tumor, terutama bila digunakan dengan penghambat PARP Olaparib. Khususnya, manfaatnya diamati bahkan pada model yang dirancang untuk meniru kanker yang resistan terhadap pengobatan.
Hasil ini menunjukkan bahwa sel-sel kanker tetap sangat bergantung pada jalur perbaikan DNA bahkan setelah mengembangkan resistensi terhadap pengobatan. Gangguan perbaikan stabilitas protein tampaknya mengungkap kerentanan yang terus diandalkan oleh tumor.
Hubungan baru antara metabolisme dan stabilitas genom
Di luar potensi penerapan terapeutiknya, penelitian telah menemukan hubungan tak terduga antara metabolisme sel dan perbaikan DNA.
Dengan menunjukkan bahwa pensinyalan IP6 mempengaruhi jalur degradasi protein Cul4A, penelitian ini mengungkapkan mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui terlibat dalam menjaga stabilitas genom. Hasilnya menunjukkan bahwa proses metabolisme dapat secara langsung mempengaruhi efisiensi sel dalam memperbaiki DNA.
Direktur Kyungjae Myung, salah satu penulis koresponden, mengatakan: “Studi ini menunjukkan bahwa pengendalian stabilitas protein perbaikan DNA dapat berdampak langsung pada kelangsungan hidup sel kanker. Studi ini juga menyoroti arah terapi baru untuk mengatasi resistensi obat.”
Meskipun UNI418 sendiri memerlukan pengembangan dan pengujian lebih lanjut, mekanisme yang mendasarinya menawarkan kerangka kerja baru yang menjanjikan untuk terapi kombinasi di masa depan. Penelitian ini menunjukkan bahwa kanker yang resisten dapat menjadi rentan kembali, bukan karena perubahan gen, namun karena hilangnya sistem perbaikan yang membantu kanker bertahan hidup.
Studi ini dipublikasikan di Komunikasi alami.
