Sebuah pengobatan yang menargetkan protein yang terkait dengan penuaan memulihkan tulang rawan lutut yang hilang pada tikus yang lebih tua dan mencegah perkembangan arthritis setelah cedera sendi yang parah, menurut sebuah penelitian yang dipimpin oleh Stanford Medicine.
Para peneliti juga menemukan hasil yang menggembirakan pada jaringan manusia. Sampel yang diambil dari penggantian lutut mulai menghasilkan tulang rawan baru yang berfungsi ketika terkena pengobatan.
Temuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa kerusakan tulang rawan yang disebabkan oleh penuaan atau osteoartritis suatu hari nanti dapat diperbaiki baik dengan suntikan lokal atau obat oral. Jika berhasil pada manusia, pendekatan ini dapat mengurangi kebutuhan akan penggantian lutut dan pinggul.
Versi oral dari pengobatan ini telah diuji dalam uji klinis untuk kelemahan otot yang berkaitan dengan usia.
Menargetkan akar penyebab osteoartritis
Osteoartritis adalah bentuk radang sendi yang paling umum, menyerang sekitar satu dari lima orang dewasa di Amerika Serikat. Penyakit ini secara bertahap menghancurkan tulang rawan di persendian, menyebabkan nyeri, kaku, dan bengkak. Hal ini diperkirakan menghasilkan sekitar $65 miliar biaya perawatan kesehatan langsung setiap tahunnya.
Perawatan saat ini berfokus terutama pada pereda nyeri dan, dalam kasus yang parah, operasi penggantian sendi. Tidak ada obat yang disetujui yang dapat memperlambat, menghentikan, atau membalikkan proses penyakit yang mendasarinya.
Pengobatan baru ini bekerja dengan memblokir protein yang disebut 15-PGDH, yang oleh para peneliti digambarkan sebagai “gerozim.” Golongan protein ini menjadi semakin melimpah seiring bertambahnya usia dan berkontribusi terhadap penurunan fungsi jaringan di seluruh tubuh.
Tim peneliti yang sama pertama kali mengidentifikasi gerozim pada tahun 2023. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa 15-PGDH memainkan peran utama dalam penurunan otot terkait usia pada tikus. Ketika para peneliti memblokir protein tersebut, hewan yang lebih tua memperoleh massa otot dan daya tahan. Ketika protein ditingkatkan secara artifisial pada tikus muda, otot mereka menjadi lebih lemah dan mengecil.
Para ilmuwan juga menghubungkan 15-PGDH dengan regenerasi tulang, saraf dan sel darah.
Jenis lain dari regenerasi jaringan
Di banyak jaringan, regenerasi terjadi karena sel induk berkembang biak dan berkembang menjadi sel khusus baru. Tulang rawan tampaknya bekerja secara berbeda.
Alih-alih mengandalkan sel induk, sel penghasil tulang rawan, yang disebut kondrosit, tampaknya mampu mengubah aktivitas genetiknya dan kembali ke kondisi yang lebih muda.
“Ini adalah cara baru untuk meregenerasi jaringan orang dewasa, dan ini menunjukkan harapan klinis yang besar untuk mengobati radang sendi yang disebabkan oleh penuaan atau cedera,” kata Helen Blau, PhD, profesor mikrobiologi dan imunologi. “Kami mencari sel induk, tapi jelas mereka tidak terlibat. Ini sangat menarik.”
Blau, direktur Laboratorium Baxter untuk Biologi Sel Punca dan Profesor Yayasan Donald E. dan Delia B. Baxter, dan Nidhi Bhutani, PhD, profesor bedah ortopedi, adalah penulis senior penelitian ini, yang diterbitkan di Sains. Instruktur bedah ortopedi Mamta Singla, PhD, dan mantan peneliti pascadoktoral Yu Xin (Will) Wang, PhD, adalah penulis utama. Wang sekarang menjadi asisten profesor di Sanford Burnham Institute di San Diego.
Pertumbuhan kembali tulang rawan yang luar biasa
“Jutaan orang menderita nyeri sendi dan pembengkakan seiring bertambahnya usia,” kata Bhutani. “Ini adalah kebutuhan medis yang sangat besar yang belum terpenuhi. Hingga saat ini, belum ada obat yang secara langsung mengatasi penyebab hilangnya tulang rawan. Namun penghambat gerozim ini menyebabkan regenerasi tulang rawan yang dramatis melebihi apa yang dilaporkan sebagai respons terhadap obat atau intervensi lain.”
Tubuh manusia mengandung tiga bentuk utama tulang rawan. Tulang rawan elastis memberikan fleksibilitas pada struktur seperti telinga luar. Fibrocartilage kuat dan menyerap guncangan, ditemukan di tempat seperti cakram di antara tulang belakang. Tulang rawan hialin halus dan licin, memungkinkan persendian seperti lutut, pinggul, bahu, dan pergelangan kaki bergerak bebas.
Osteoartritis terutama merusak tulang rawan hialin, juga disebut tulang rawan artikular.
Seiring bertambahnya usia sendi atau mengalami cedera atau stres berlebihan akibat obesitas, kondrosit mulai memproduksi molekul inflamasi dan menurunkan kolagen, komponen struktural utama tulang rawan. Ketika kolagen menghilang, tulang rawan menjadi lebih tipis dan lembut. Peradangan kemudian memicu rasa sakit dan bengkak yang berhubungan dengan osteoartritis.
Tidak seperti banyak jaringan lain, tulang rawan artikular jarang memperbaiki dirinya sendiri. Meskipun para peneliti telah mengidentifikasi kemungkinan sel induk penghasil tulang rawan di tulang, sel serupa belum berhasil diidentifikasi di tulang rawan artikular.
Mengapa peneliti fokus pada 15-PGDH
Penelitian sebelumnya dari laboratorium Blau menunjukkan bahwa prostaglandin E2 sangat penting untuk fungsi sel induk otot. Protein 15-PGDH memecah prostaglandin E2.
Ketika peneliti menghambat 15-PGDH atau meningkatkan kadar prostaglandin E2, kerusakan otot, saraf, tulang, usus besar, hati, dan jaringan darah beregenerasi lebih efektif pada tikus muda.
Tim bertanya-tanya apakah mekanisme yang sama dapat mempengaruhi penuaan tulang rawan.
Ketika mereka membandingkan tulang rawan tikus muda dan tikus tua, mereka menemukan bahwa kadar 15-PGDH meningkat sekitar dua kali lipat seiring bertambahnya usia.
Untuk menguji gagasan ini, para peneliti memperlakukan tikus yang lebih tua dengan obat molekul kecil yang menghambat aktivitas 15-PGDH. Beberapa hewan menerima suntikan di perut, sehingga seluruh tubuh terkena pengobatan. Yang lainnya menerima suntikan langsung ke sendi lutut.
Kedua pendekatan tersebut membuahkan hasil yang luar biasa. Tulang rawan, yang menjadi lebih tipis dan kurang berfungsi seiring bertambahnya usia, menebal pada permukaan sendi. Pengujian lebih lanjut menunjukkan bahwa jaringan yang diregenerasi adalah tulang rawan hialin, jenis yang diperlukan agar sendi dapat berfungsi dengan baik, dibandingkan tulang rawan fibrosa yang kurang efektif.
“Regenerasi tulang rawan pada tikus tua mengejutkan kami,” kata Bhutani. “Efeknya luar biasa.”
Mencegah radang sendi setelah cedera ACL
Para peneliti juga mempelajari apakah pengobatan tersebut dapat melindungi sendi setelah cedera.
Mereka menggunakan model tikus yang meniru robekan ACL, cedera olahraga umum yang terlihat dalam aktivitas seperti sepak bola, bola basket, dan ski yang melibatkan berhenti tiba-tiba, berputar, atau melompat.
Meskipun cedera ACL dapat diperbaiki melalui pembedahan, sekitar setengah dari orang yang terkena dampak mengalami osteoartritis pada sendi yang cedera dalam waktu sekitar 15 tahun.
Tikus yang diberi penghambat gerozim dua kali seminggu selama empat minggu setelah cedera secara signifikan lebih kecil kemungkinannya terkena osteoartritis. Sebaliknya, hewan yang tidak diobati memiliki tingkat 15-PGDH sekitar dua kali lebih tinggi dibandingkan tikus yang tidak terluka dan mengalami osteoartritis dalam waktu empat minggu.
Tikus yang diobati juga berjalan lebih normal dan memberi beban lebih pada anggota tubuh yang terluka.
“Menariknya, prostaglandin E2 terlibat dalam peradangan dan nyeri,” kata Blau. “Tetapi penelitian ini menunjukkan bahwa pada tingkat biologis normal, sedikit peningkatan prostaglandin E2 dapat mendorong regenerasi.”
Pemrograman ulang sel tulang rawan yang menua
Pengamatan lebih dekat pada sel-sel tulang rawan menunjukkan perbedaan signifikan antara sendi muda dan tua.
Kondrosit yang lebih tua lebih mungkin mengaktifkan gen yang terkait dengan peradangan dan konversi tulang rawan menjadi tulang yang tidak diinginkan. Mereka cenderung tidak mengekspresikan gen yang terkait dengan pembentukan tulang rawan yang sehat.
Perawatan ini tampaknya membalikkan banyak perubahan terkait usia ini.
Sekelompok kondrosit yang memproduksi 15-PGDH dan mengekspresikan gen yang terlibat dalam kerusakan tulang rawan menurun dari 8% sel menjadi 3% setelah pengobatan. Kelompok lain yang terkait dengan produksi fibrokartilago turun dari 16% menjadi 8%.
Pada saat yang sama, populasi sel yang terlibat dalam pembangunan tulang rawan hialin dan pemeliharaan matriks ekstraseluler meningkat dari 22% menjadi 42%.
Secara keseluruhan, hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan ini membuat tulang rawan menjadi lebih muda dan sehat tanpa memerlukan sel induk atau sel progenitor.
Tulang rawan manusia juga merespons
Tim kemudian memeriksa tulang rawan yang diambil dari orang yang menjalani penggantian lutut total untuk osteoartritis.
Setelah satu minggu pengobatan dengan penghambat 15-PGDH, jaringan tersebut memiliki lebih sedikit sel pengurai tulang rawan dan aktivitas gen yang lebih rendah terkait dengan degradasi tulang rawan dan produksi fibrokartilago. Sampel juga mulai menghasilkan tulang rawan artikular baru.
“Mekanismenya cukup mengejutkan dan benar-benar mengubah cara pandang kita tentang bagaimana regenerasi jaringan dapat terjadi,” kata Bhutani. “Jelas bahwa sejumlah besar sel yang sudah ada di tulang rawan mengubah pola ekspresi gennya. Dan dengan menargetkan sel-sel ini untuk regenerasi, kita mungkin memiliki peluang untuk mendapatkan dampak klinis yang lebih besar secara keseluruhan.”
Blau menambahkan: “Uji klinis fase 1 dari penghambat 15-PGDH untuk kelemahan otot menunjukkan bahwa obat tersebut aman dan aktif pada sukarelawan yang sehat. Kami berharap uji coba serupa akan segera diluncurkan untuk menguji pengaruhnya terhadap regenerasi tulang rawan.”
Para peneliti dari Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute juga berkontribusi dalam penelitian ini.
Penelitian ini didanai oleh National Institutes of Health (hibah R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858, dan R00NS120278), Yayasan Baxter untuk Biologi Sel Punca, Yayasan Li Ka Shing, Institut Kardiovaskular Stanford, Yayasan Penelitian Bima Sakti, Institut Penelitian Kesehatan Kanada, Penelitian Translasi dan Hibah Percontohan Pengobatan Terapan dari Stanford, a GlaxoSmithKline Beasiswa Postdoctoral Sir James Black dan Beasiswa Postdoctoral Dekan Stanford.
Blau, Bhutani dan beberapa rekan penulis adalah penemu aplikasi paten Universitas Stanford yang melibatkan penghambatan 15-PGDH untuk perbaikan tulang rawan dan peremajaan jaringan, yang telah dilisensikan kepada Epirium Bio. Blau adalah salah satu pendiri Myoforte/Epirium dan memegang saham dan opsi saham di perusahaan tersebut.
