Fentanyl telah menjadi salah satu obat paling mematikan di Amerika Serikat. Setiap tahun, fentanil dan opioid sintetik terkait bertanggung jawab atas lebih banyak kematian dibandingkan gabungan kecelakaan mobil dan kekerasan senjata. Pada dosis tinggi, obat-obatan ini mengganggu fungsi normal otak dan dapat menekan sinyal yang mengontrol pernapasan, seringkali menyebabkan overdosis yang fatal. Meskipun obat-obatan dapat membalikkan overdosis, obat-obatan tersebut harus diberikan dengan cepat agar efektif.
Para peneliti di Scripps Research kini sedang menjajaki strategi yang sangat berbeda. Alih-alih mengobati overdosis yang terjadi, mereka mengembangkan vaksin eksperimental yang dirancang untuk memblokir fentanil agar tidak mencapai otak.
Hasilnya, dipublikasikan di Jurnal Kimia Obatmenunjukkan bahwa vaksin tersebut dapat memberikan perlindungan tidak hanya terhadap fentanil itu sendiri, tetapi juga terhadap berbagai “obat rancangan” yang terkait dengan fentanil. Versi modifikasi ini sering kali dibuat untuk meningkatkan potensi atau membantu produsen menghindari deteksi dan regulasi.
“Penelitian ini menunjukkan bahwa kita tidak perlu mengejar setiap obat sintetis baru yang muncul,” kata penulis utama Kim Janda, Profesor Kimia Ely R. Callaway, Jr. di Scripps Research. “Dengan melatih sistem kekebalan untuk mengenali seluruh golongan fentanil – bukan hanya struktur individu – kita dapat selangkah lebih maju dari penyelundup obat-obatan terlarang.”
Pendekatan baru untuk pencegahan fentanil
Para ilmuwan telah menghabiskan waktu bertahun-tahun mengerjakan vaksin yang memicu produksi antibodi yang dapat mengikat fentanil dalam darah sebelum mempengaruhi otak. Laboratorium Janda telah mengembangkan kandidat vaksin yang menargetkan fentanil dan heroin.
Namun, sebagian besar desain vaksin bergantung pada obat itu sendiri, atau molekul yang sangat mirip, untuk melatih sistem kekebalan tubuh. Pendekatan ini menghadirkan dua tantangan besar. Pertama, obat-obatan yang terlibat sangat diatur, sehingga membuat penelitian dan pengembangan menjadi lebih sulit. Kedua, respon imun cenderung sangat spesifik, artinya hanya dapat mengenali obat yang tepat yang digunakan dalam vaksin.
“Seiring dengan berkembangnya lanskap fentanil, produsen obat di pasar gelap terus-menerus mengeluarkan versi baru untuk menghindari peraturan dan menghindari deteksi selama pemeriksaan standar,” kata Janda. “Kita memerlukan tindakan penanggulangan yang dapat mengatasi semua varian di masa depan ini pada saat yang bersamaan, tidak hanya satu per satu.”
Menguji desain vaksin yang tidak konvensional
Dalam penelitian sebelumnya, tim Janda mengembangkan bentuk modifikasi fentanil yang mempertahankan efek pereda nyeri sekaligus menghilangkan banyak efek samping obat yang berbahaya. Untuk studi baru ini, para peneliti menguji apakah molekul terkait dapat menjadi dasar pembuatan vaksin.
Molekul tersebut memiliki beberapa karakteristik yang sama dengan fentanil tetapi memiliki struktur inti yang berbeda secara mendasar.
“Saat kami mulai menguji molekul ini sebagai komponen vaksin, sejujurnya kami tidak tahu apakah ini akan berhasil,” kata Arran Stewart, peneliti di laboratorium Janda dan penulis pertama studi tersebut. “Kebijaksanaan konvensional mengatakan bahwa agar sistem kekebalan tubuh dapat mengenali fentanil, Anda harus menggunakan sesuatu yang terlihat seperti fentanil. Kami melakukan yang sebaliknya.”
Untuk menguji gagasan ini, tim menempelkan molekul yang dimodifikasi ke protein pembawa dan memberikan empat dosis vaksin kepada tikus selama delapan minggu.
Hasilnya mengejutkan para peneliti. Daripada memerlukan struktur fentanil yang sama persis, sistem kekebalan menghasilkan antibodi yang mengenali tanda molekuler yang lebih luas yang dimiliki oleh banyak senyawa terkait fentanil.
Perlindungan yang diperluas terhadap varian fentanil
Ketika para ilmuwan mengevaluasi antibodi terhadap beberapa obat pembuat fentanil, vaksin tersebut menunjukkan perlindungan luas yang ingin mereka capai.
Antibodi tersebut sangat mengenali fentanil serta beberapa varian berbahaya, termasuk carfentanil, China White, asetilfentanil, dan furanylfentanyl. Pada saat yang sama, obat ini tidak berikatan dengan opioid medis yang umum digunakan seperti morfin, oksikodon, remifentanil, dan alfentanil.
Efek perlindungan juga terlihat jelas dalam uji coba pada hewan. Tikus yang diberi vaksin mempertahankan pernapasannya hampir normal bahkan setelah menerima dosis fentanil yang biasanya menyebabkan depresi pernapasan parah.
Para peneliti juga menemukan bahwa kadar fentanil di otak tikus yang divaksinasi sekitar 70% lebih rendah dibandingkan tikus yang tidak menerima vaksin.
Potensi penerapan di masa depan
Vaksin tersebut masih perlu menjalani uji klinis untuk mengetahui apakah aman dan efektif pada manusia. Meski begitu, Janda yakin platform tersebut pada akhirnya dapat membantu melindungi orang-orang yang terdaftar dalam program pengobatan narkoba dan orang lain yang menghadapi risiko tinggi paparan fentanil.
“Potensi kesehatan masyarakat di sini sangat besar,” kata Janda. “Namun demikian juga dengan pembelajaran bahwa kita dapat merancang vaksin yang dapat mengenali seluruh kelas obat, bukan hanya satu obat saja.”
Penelitian yang berjudul “Mendefinisikan Ulang Pengenalan Obat Kekebalan Tubuh: Arsitektur Molekuler yang Dikonfigurasi Ulang Secara Radikal Memungkinkan Perlindungan Kelas Fentanil yang Luas,” ditulis oleh Janda, Stewart, Lisa Eubanks, Bin Zhou dan Rachel Steinhardt, semuanya dari Scripps Research.
Pekerjaan ini didukung oleh Shadek Family Foundation.
