Peneliti Spanyol dan Swiss telah mengidentifikasi molekul eksperimental yang dapat membantu memulihkan pertahanan alami otak terhadap penyakit Alzheimer. Senyawa tersebut, yang dikenal sebagai OLE, tampaknya “memprogram ulang” mikroglia, sel kekebalan otak, sehingga memungkinkan mereka mendapatkan kembali sebagian kemampuan perlindungannya.
Penelitian ini dipimpin oleh José Vicente Sánchez Mut dari Institute of Neurosciences (IN), pusat gabungan dari Spanish National Research Council (CSIC) dan Miguel Hernández University of Elche (UMH), bekerja sama dengan Johannes Gräff dari École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). Temuan mereka dipublikasikan di jurnal Kematian sel dan penyakit.
Menurut penelitian, OLE membantu mikroglia mengelilingi dan mengandung plak beta-amiloid, sehingga mengurangi ukuran dan efek berbahayanya. Dalam penelitian pada hewan, pengobatan ini juga menghasilkan kinerja tes memori yang lebih baik.
Bagaimana OLE menargetkan penyakit Alzheimer
Salah satu ciri khas penyakit Alzheimer adalah penumpukan plak beta-amiloid di otak. Pada saat yang sama, mikroglia, yang biasanya membantu menghilangkan endapan beracun ini, menjadi semakin tidak efektif. Ketika fungsi perlindungannya menurun, mereka dapat menyebabkan kerusakan sel-sel otak.
Para peneliti telah menemukan bahwa OLE, sebuah molekul yang berasal dari gen PM20D1, dapat mengembalikan mikroglia ke keadaan yang lebih protektif. Setelah pengobatan, sel-sel bergerak menuju dan mengelilingi plak beta-amiloid, menciptakan penghalang yang membatasi kontak antara plak dan neuron di sekitarnya. Hal ini mengurangi dampak racun dari plak pada jaringan otak.
“Salah satu penemuan paling signifikan adalah kami mengidentifikasi molekul yang mampu memulihkan fungsi perlindungan mikroglia,” jelas Sánchez Mut. “Pada penyakit Alzheimer, sel-sel ini berubah secara progresif. Hasil kami menunjukkan bahwa proses ini dapat dibalik, membuka jalan bagi terapi dan penelitian baru untuk melawan penyakit ini,” tambah peneliti yang memimpin laboratorium fungsional epi-genomik penuaan dan penyakit Alzheimer di IN CSIC-UMH.
Pengujian OLE pada worm dan tikus
Untuk mengevaluasi dampak OLE, peneliti menggunakan beberapa model eksperimental.
Yang pertama melibatkan cacing hasil rekayasa genetika (C. elegans) yang menghasilkan beta-amiloid. Karena cacing ini cepat mengalami kerusakan akibat penyakit, mereka menyediakan cara yang berguna untuk mempelajari toksisitas. Pengobatan dengan OLE mengurangi akumulasi agregat protein dan meningkatkan pergerakan hewan, yang menunjukkan efek perlindungan.
Tim kemudian menguji senyawa tersebut pada model tikus penderita penyakit Alzheimer. Tikus tersebut menerima OLE selama tiga bulan, setelah itu para peneliti memeriksa memori dan perubahan otak. Hewan yang diobati memiliki kinerja lebih baik pada tes memori dan memiliki lebih sedikit plak beta-amiloid dibandingkan tikus yang tidak diobati.
Mikroglia menunjukkan respon terkuat
Untuk lebih memahami cara kerja OLE, para peneliti memeriksa aktivitas ribuan sel di otak. Analisis mereka mengungkapkan bahwa mikroglia adalah sel yang paling terkena dampak pengobatan.
Setelah terpapar OLE, mikroglia mengaktifkan jalur yang terlibat dalam pembersihan beta-amiloid dan mendapatkan kembali kemampuannya untuk bergerak menuju dan mengandung plak.
“Analisis sel tunggal memungkinkan kami menentukan bahwa mikroglia adalah sel yang merespons pengobatan paling kuat,” jelas Victoria Pozzi, penulis pertama studi tersebut. “Dari sana, kami mengamati bahwa senyawa tersebut membantu sel-sel ini bergerak menuju plak beta-amiloid dan menahan kerusakan terkait penyakit dengan lebih baik,” tambah peneliti.
Eksperimen tambahan dalam kultur sel menghasilkan hasil serupa. Mikroglia yang diobati dengan OLE lebih efektif dalam bergerak menuju endapan beta-amiloid dan membantu menghilangkannya. Dalam kultur neuron terpisah yang terkena kondisi serupa dengan yang terlihat pada penyakit Alzheimer, OLE meningkatkan kelangsungan hidup sel, menunjukkan bahwa senyawa tersebut mungkin juga secara langsung melindungi neuron.
Potensi untuk terapi Alzheimer di masa depan
Hasilnya dilindungi oleh dua paten Eropa, salah satunya dipegang oleh CSIC. Para peneliti mengatakan hal ini memperkuat potensi translasi dari penelitian ini dan mendukung upaya masa depan untuk mengembangkan aplikasi terapeutik berdasarkan penemuan ini.
Studi ini menerima dana dari Dementia Research Switzerland – Synapsis Foundation (Swiss), Program Peneliti Pasqual Maragall (PMRP) dari Yayasan Pasqual Maragall, Kementerian Sains, Inovasi dan Universitas Spanyol, program Pusat Keunggulan Severo Ochoa dari Badan Penelitian Nasional (AEI), program Prometeo dari Generalitat Valenciana, Dana Pembangunan Regional Eropa (ERDF) dan Platform Tematik Interdisipliner PTI+ dari CSIC. PENUAAN NEURO. Dukungan tambahan datang dari Swiss National Science Foundation, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), European Research Council (ERC), National Research Foundation of Korea (NRF) dan European Social Fund (ESF+).
