Para ilmuwan di Johns Hopkins Medicine telah menemukan bukti baru bahwa gumpalan kecil jaringan otak yang tumbuh dari sel-sel penderita penyakit Alzheimer dapat membantu para peneliti memprediksi bagaimana respons pasien yang berbeda terhadap obat-obatan yang digunakan untuk mengelola gejala kejiwaan yang terkait dengan penyakit tersebut.
Penelitian ini berfokus pada jaringan otak yang dikembangkan di laboratorium, yang disebut organoid. Temuan ini menambah bukti bahwa model otak mini ini berpotensi membantu para ilmuwan mengembangkan dan memilih pengobatan yang lebih tepat untuk kelompok penderita penyakit Alzheimer tertentu. Penyakit Alzheimer adalah bentuk demensia yang paling umum, menyerang lebih dari 7 juta orang Amerika.
Tim juga menemukan bahwa organoid melepaskan partikel kecil yang disebut vesikel ekstraseluler yang membawa informasi seluler. Partikel-partikel ini dapat menawarkan biomarker baru untuk mendiagnosis penyakit Alzheimer dan menentukan perkembangannya.
Penelitian yang menerima sebagian dana dari National Institutes of Health ini dipublikasikan di Alzheimer dan demensia: jurnal Asosiasi Alzheimer.
Model otak mini dapat mendukung perawatan yang dipersonalisasi
“Studi kami menunjukkan bahwa organoid otak yang diturunkan dari pasien dalam skala besar dan vesikel yang dikeluarkannya dapat membantu kita menentukan stadium penyakit Alzheimer, mempelajari mekanisme yang mendorongnya, dan menilai bagaimana subkelompok pasien dapat merespons pengobatan yang berbeda,” kata Vasiliki Machairaki, Ph.D., profesor kedokteran genetik di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins.
Saat ini belum ada obat untuk penyakit Alzheimer. Namun, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) sering diresepkan untuk membantu mengatasi gejala neuropsikiatri seperti kecemasan, depresi, dan agitasi. Gejala-gejala ini mempengaruhi hampir semua pasien, namun respons terhadap pengobatan sangat bervariasi, kata Machairaki.
Peneliti Johns Hopkins mempelajari model miniatur otak belakang, suatu wilayah di belakang tengkorak yang membantu mengontrol fungsi-fungsi penting seperti pernapasan, tidur, dan detak jantung. Tim ingin menentukan apakah model ini dapat mengungkapkan tanda-tanda molekuler yang menunjukkan apakah SSRI escitalopram oksalat dapat membantu mengurangi gejala yang berhubungan dengan penyakit Alzheimer.
Mengubah sel darah pasien menjadi jaringan otak
Para peneliti memulai dengan sampel darah yang dikumpulkan dengan izin dari orang-orang dengan penyakit Alzheimer di Pusat Penelitian Penyakit Johns Hopkins Alzheimer yang didanai NIH.
Mereka memprogram ulang sel darah untuk kembali ke keadaan seperti sel induk. Sel-sel ini, yang disebut sel induk berpotensi majemuk terinduksi, dapat berkembang menjadi semua jenis sel di dalam tubuh.
Dengan menggunakan sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi dari penderita penyakit Alzheimer dan individu sehat, tim menciptakan organoid otak belakang yang mengandung sel otak khusus, atau neuron, yang menghasilkan neurotransmitter serotonin.
Sel-sel tersebut dipandu untuk mengatur dirinya menjadi gumpalan kecil jaringan otak seukuran kacang polong yang menyerupai otak belakang. Penelitian ini melibatkan ratusan organoid yang mewakili pasien Alzheimer serta peserta sehat. Machairaki yakin ini mungkin salah satu studi organoid otak terbesar yang dilakukan sejauh ini dalam penelitian Alzheimer.
Organoid Alzheimer menunjukkan perubahan molekuler yang berbeda
Organoid yang diturunkan dari pasien mereproduksi beberapa ciri biologis penting penyakit Alzheimer pada tingkat molekuler.
Dibandingkan dengan organoid yang dibuat dari individu sehat, organoid yang tumbuh dari sel penderita penyakit Alzheimer menunjukkan perbedaan protein yang terlibat dalam komunikasi antara sel otak, peradangan, dan jalur terkait penyakit.
Para peneliti kemudian mengobati organoid tersebut dengan escitalopram oksalat, antidepresan yang banyak diresepkan.
Pada beberapa organoid yang diturunkan dari pasien, obat tersebut meningkatkan protein yang terlibat dalam sinyal serotonin dan komunikasi antar sel otak. Ini adalah jalur yang diduga dipengaruhi oleh antidepresan. Organoid lain menunjukkan sedikit atau tidak ada respon molekuler.
“Kami menggunakan organoid ini untuk memodelkan bagaimana jaringan pasien tertentu merespons SSRI yang biasa diresepkan,” kata Machairaki. “Dalam skala besar, model kami berpotensi digunakan untuk mengidentifikasi subkelompok pasien, berdasarkan mekanisme molekuler yang mendasarinya, yang lebih mungkin merespons obat tertentu dan dengan demikian membantu kami menciptakan pengobatan yang tepat dan tepat sasaran dalam jangka panjang.”
Vesikel kecil dapat menunjukkan respon obat
Tim kemudian mempelajari apakah vesikel ekstraseluler yang dilepaskan oleh organoid dapat berfungsi sebagai penanda biologis penyakit Alzheimer atau membantu peneliti menilai respons jaringan terhadap pengobatan.
Sebelum dan sesudah merawat organoid dengan escitalopram, para ilmuwan memeriksa protein dalam vesikel ekstraseluler yang dilepaskan oleh organoid yang diturunkan dari pasien dan organoid kontrol yang sehat.
Vesikel tersebut mengandung protein yang terlibat dalam aktivitas penting otak, termasuk komunikasi antar neuron, memori, dan pelepasan neurotransmiter.
Organoid yang tumbuh dari sel penderita penyakit Alzheimer menunjukkan perubahan nyata pada beberapa protein yang terkait dengan penyakit tersebut. Tingkat RAB3A, NSF dan ATCAY lebih rendah pada organoid Alzheimer. Protein ini memainkan peran penting dalam sinyal normal antar sel otak.
Setelah pengobatan dengan escitalopram, kadar protein tertentu meningkat pada beberapa sampel. Perubahan tersebut terutama terlihat pada protein yang terkait dengan sinyal serotonin dan jalur sinaptik yang ditargetkan oleh antidepresan.
Beberapa organoid menunjukkan respons molekuler yang kuat, sementara organoid lainnya menunjukkan sedikit atau tidak ada perubahan. Menurut Machairaki, variasi ini meningkatkan kemungkinan bahwa vesikel ekstraseluler dari organoid otak berpotensi membantu mengidentifikasi pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari pengobatan tertentu.
Membangun organoid otak yang lebih realistis
Machairaki berencana untuk mengembangkan organoid yang lebih canggih yang mengandung sel kekebalan dan jaringan mirip pembuluh darah yang meniru pembuluh darah. Menambahkan fitur-fitur ini dapat membuat jaringan tersebut lebih mirip dengan jaringan otak manusia yang hidup.
Dengan penelitian tambahan, dia berharap vesikel ekstraseluler suatu hari nanti bisa berfungsi sebagai semacam biopsi cair. Tes semacam itu berpotensi membantu mendiagnosis penyakit Alzheimer, menentukan stadiumnya, dan mengidentifikasi subtipe penyakit tertentu pada pasien.
Machairaki menekankan bahwa penelitian ini merupakan langkah pertama menuju tujuan tersebut.
Selain Machairaki, ilmuwan yang berkontribusi pada penelitian ini antara lain Rachel Boyd, Daiyun Dong, Ram Sagar, Waqar Ahmed,
Pendanaan untuk penelitian ini disediakan oleh National Institutes of Health (T32 AG058527, R01AG052510, P30AG066507, 1RF1AG083801, AGR01054771, AGR01050515, AGR01046543, dan AGR01071522), Paul G. Allen Frontiers Foundation, dan keluarga Richman. Pusat Keunggulan Universitas Johns Hopkins dalam Pengobatan Presisi untuk Penyakit Alzheimer.
Tidak ada penulis yang menyatakan adanya konflik kepentingan berdasarkan kebijakan Universitas Johns Hopkins.
