Obat penurun berat badan dan diabetes yang populer, seperti semaglutide dan Ozempic, termasuk dalam kelompok yang lebih besar yang dikenal sebagai obat GLP-1. Sebuah studi yang didanai oleh National Institutes of Health (NIH) kini telah mengidentifikasi cara yang sebelumnya kurang diketahui bagaimana beberapa obat oral baru di kelas ini dapat mempengaruhi otak.
Pada tikus, obat tersebut mengurangi pola makan hedonis, artinya makan untuk kesenangan dan bukan karena tubuh membutuhkan energi. Obat-obatan tersebut tampaknya bekerja dengan mengubah aktivitas sirkuit penghargaan jauh di dalam otak.
Jalur yang baru dipetakan ini berbeda dari sistem pengendalian nafsu makan yang sebelumnya dikaitkan dengan obat-obatan seperti semaglutide. Para peneliti mengatakan hal ini juga dapat memberikan petunjuk bahwa obat GLP-1 dapat digunakan untuk mengatasi masalah lain yang berkaitan dengan reward dan keinginan, termasuk gangguan penggunaan narkoba.
Alternatif oral untuk obat GLP-1 yang disuntikkan
Tim Universitas Virginia mempelajari agonis reseptor GLP-1 molekul kecil. Senyawa ini berbeda dari obat peptida yang lebih besar seperti semaglutide, yang digunakan dalam obat terkenal termasuk Ozempic, Wegovy dan Rybelsus.
Para peneliti fokus pada orforglipron, obat oral yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA), serta danuglipron, obat eksperimental dengan molekul kecil. Senyawa oral jenis ini dapat dikonsumsi dalam bentuk pil dan biaya pembuatannya mungkin lebih murah dibandingkan obat GLP-1 yang disuntikkan.
“Seiring dengan meningkatnya aksesibilitas obat-obatan ini dan adopsi pasien yang meningkat, penting bagi kita untuk memahami mekanisme saraf yang mendasari efek yang kita amati,” kata Lorenzo Leggio, MD, Ph.D., direktur klinis Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba (NIDA) NIH.
Bagaimana semaglutide dan obat GLP-1 lainnya mempengaruhi rasa lapar
Para ilmuwan telah mempelajari secara ekstensif efek obat peptida GLP-1 yang lebih besar, seperti semaglutide. Penelitian telah menunjukkan bahwa obat-obatan ini mengurangi rasa lapar yang disebabkan oleh rasa lapar dengan bekerja pada jaringan di hipotalamus dan otak belakang.
Jauh lebih sedikit yang diketahui tentang apa yang dilakukan obat GLP-1 molekul kecil oral setelah obat tersebut memasuki otak.
Untuk menyelidikinya, para peneliti menggunakan teknik pengeditan gen untuk memodifikasi reseptor GLP-1 pada tikus, membuat reseptor tersebut lebih mirip dengan yang ditemukan pada manusia.
Sebuah sinyal mengejutkan jauh di dalam otak
Tim memberi tikus itu orforglipron atau danuglipron dan kemudian melihat bagian otak mana yang menjadi aktif.
Seperti yang diharapkan, daerah yang terkena dampak obat sudah berhubungan dengan pengaturan nafsu makan. Namun, mereka juga mengaktifkan amigdala pusat, area yang terlibat dalam hasrat dan penghargaan.
Wilayah ini terletak lebih dalam di otak daripada yang diperkirakan para ilmuwan sebelumnya dapat dijangkau secara langsung oleh obat GLP-1.
Eksperimen tambahan menunjukkan bahwa aktivasi amigdala pusat mengurangi pelepasan dopamin di bagian penting sistem penghargaan otak ketika tikus makan untuk kesenangan.
Menolak imbalan berupa makanan
“Kita tahu bahwa obat GLP-1 menekan perilaku makan yang didorong oleh kebutuhan energi. Sekarang tampak bahwa molekul kecil GLP-1 yang diminum juga memperlambat makan untuk kesenangan dengan melibatkan sirkuit imbalan otak,” kata salah satu penulis studi, Ali Guler, Ph.D, profesor biologi di Universitas Virginia.
Hasilnya menunjukkan bahwa obat oral GLP-1 dapat mempengaruhi lebih dari sekedar rasa lapar fisik. Hal ini juga dapat melemahkan sinyal imbalan menyenangkan yang membuat makanan tertentu sangat menggoda.
Para peneliti kini ingin mengetahui apakah obat generasi mendatang ini dapat mengurangi keinginan mengonsumsi zat selain makanan. Studi lanjutan akan secara khusus mengkaji kemungkinan dampaknya terhadap gangguan penggunaan narkoba.
Rincian pendanaan dan peraturan
NIH mendukung penelitian ini melalui Hibah National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) R01NS111220, R01NS122834, dan R01NS120702, Hibah National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) R35GM140854, National Heart, Blood, and Lung Grant R01HL153916 Institute (NHLBI) dan National Cancer Institute (NCI). berikan P30CA044579.
Penelitian ini tidak dilakukan sebagai uji klinis yang terkait dengan suatu aplikasi dan belum dievaluasi oleh FDA untuk persetujuan produk untuk indikasi yang ditunjukkan.
