Senyawa alami yang disebut obakulactone (OL) mungkin menawarkan cara baru untuk mengobati rheumatoid arthritis (RA), menurut sebuah penelitian yang diterbitkan di Rekayasa. OL adalah triterpenoid tetrasiklik yang diisolasi dari Korteks phellodendria. Para peneliti menemukan bahwa hal itu mengurangi tanda-tanda radang sendi dengan mendorong degradasi asil koenzim A thioesterase 1 (ACOT1) melalui jalur ubiquitin-proteasome dan memulihkan keseimbangan asam lemak tak jenuh.
Hasilnya membantu menjelaskan bagaimana OL bekerja pada rheumatoid arthritis pada tingkat molekuler. Mereka juga mengidentifikasi ACOT1 sebagai kemungkinan target obat baru dan menyarankan bahwa memperbaiki metabolisme asam lemak yang terganggu dapat menjadi strategi yang berguna untuk mengobati RA.
Obakulactone mengurangi pembengkakan dan kerusakan sendi
Para peneliti menguji OL pada tikus dengan rheumatoid arthritis yang dipicu oleh Freund’s adjuvant (CFA) lengkap. Hewan menerima dosis rendah (50 mg·kg-1·D-1), sedang (100 mg·kg-1·D-1) dan tinggi (200 mg·kg-1·D-1) dosis OL selama 21 hari.
Perawatan ini secara signifikan mengurangi pembengkakan sendi. Ini juga membantu mengembalikan struktur normal tulang rawan dan sinovium, jaringan yang melapisi bagian dalam sendi. Selain itu, OL memperbaiki perubahan abnormal pada organ kekebalan, termasuk timus dan limpa.
Senyawa ini juga mengubah aktivitas kekebalan sendi. Ini mengurangi tingkat CD3 yang sangat tinggi+ sel T dan CD68+ makrofag. Pada saat yang sama, hal ini menggeser makrofag dari keadaan pro-inflamasi M1 (CD86) ke keadaan anti-inflamasi M2 (CD206). OL juga membatasi pengembangan CD4+ Sel T menjadi sel Th17 memicu peradangan.
Tes darah menunjukkan bahwa OL mengurangi beberapa molekul inflamasi dengan cara yang bergantung pada dosis. Ini termasuk IL-1β, IL-6, IL-17, dan TNF-α. Pengobatan ini juga mengurangi penanda rheumatoid arthritis, termasuk RF, CCP-Ab, CRP dan MMP-3.
Mengembalikan metabolisme asam lemak yang terganggu
Para peneliti menggunakan teknik multiomik, termasuk metabolomik, pencitraan spektrometri massa MALDI, dan proteomik, untuk menguji bagaimana OL memengaruhi proses biologis di seluruh tubuh.
Analisis mereka menunjukkan bahwa rheumatoid arthritis mengganggu produksi dan metabolisme beberapa asam lemak tak jenuh. OL membantu memperbaiki kelainan ini, termasuk perubahan yang melibatkan asam arakidonat, asam linoleat, dan asam α-linolenat.
Eksperimen laboratorium juga menguji efek OL pada fibroblas sinovial RA (SF). Sel-sel ini dapat tumbuh berlebihan pada rheumatoid arthritis dan berkontribusi terhadap peradangan, penebalan jaringan sendi, dan kerusakan pada tulang rawan dan tulang.
OL memperlambat pertumbuhan fibroblas abnormal, mendorong mereka untuk menjalani apoptosis, dan mengurangi pelepasan sitokin inflamasi.
ACOT1 diidentifikasi sebagai target langsung
Serangkaian tes, termasuk uji pergeseran termal seluler, termoforesis skala mikro, dan eksperimen resonansi plasmon permukaan, menunjukkan bahwa OL berikatan langsung dengan ACOT1.
Para peneliti mengukur konstanta disosiasi (Kd) sebesar (6,18 ± 0,26) μmol·L-1 (dianalisis dengan termoforesis skala mikro (MST)) dan (6,34 ± 0,38) mol·L-1 (dianalisis dengan resonansi plasmon permukaan (SPR)).
OL meningkatkan degradasi proteasomal yang dimediasi oleh ubiquitinasi ACOT1. Selama proses ini, sel menempelkan label molekuler ke protein dan mengirimkannya ke proteasome, mesin seluler yang bertanggung jawab untuk memecah protein yang tidak diinginkan.
Pengurangan ACOT1 juga menurunkan kadar protein hilir stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1). Hal ini, pada gilirannya, membatasi aktivasi transduser sinyal Janus kinase (JAK) dan aktivator transkripsi (STAT) dan jalur pensinyalan fosfoinositida 3-kinase (PI3K)-protein kinase B (AKT).
Jalur ini membantu mengatur kelangsungan hidup sel, pertumbuhan, peradangan, dan fibrosis. Dengan menekan aktivitasnya, Pengarah Opini mengurangi perubahan inflamasi dan fibrosa pada SF.
Eksperimen penyelamatan tambahan dan studi menggunakan inhibitor mendukung mekanisme yang diusulkan. Hasilnya menunjukkan bahwa OL menghasilkan efek antiinflamasi, antiproliferatif, dan pro-apoptosis dengan menargetkan ACOT1, mengatur jalur asam arakidonat, dan memengaruhi jalur pensinyalan JAK-STAT/PI3K-AKT hilir.
Sebuah strategi baru yang potensial melawan rheumatoid arthritis
RA adalah penyakit autoimun sistemik kronis yang menyerang sekitar 1% populasi dunia. Hal ini terjadi ketika sistem kekebalan tubuh secara keliru menyerang jaringan sendi yang sehat, sehingga menyebabkan nyeri, bengkak, kaku, dan kerusakan progresif. Perawatan yang ada tidak memberikan hasil yang sama baik untuk semua orang dan terkadang dapat menyebabkan efek samping yang serius.
Temuan baru ini memberikan bukti praklinis bahwa OL dapat berfungsi sebagai senyawa terapi potensial untuk rheumatoid arthritis. Mereka juga menyoroti ACOT1 dan metabolisme asam lemak tak jenuh sebagai target yang menjanjikan untuk pengembangan obat di masa depan.
Karena penelitian dilakukan pada tikus dan sel terisolasi, penelitian tambahan diperlukan untuk menentukan apakah OL aman dan efektif pada manusia.
