Para ilmuwan telah menemukan bukti langsung pertama bahwa genetika yang diwariskan dapat sangat mempengaruhi risiko kanker dan membantu menentukan bagaimana tumor berkembang seiring berjalannya waktu. Hasilnya menunjukkan bahwa gen yang dimiliki seseorang sejak lahir dapat berinteraksi dengan mutasi yang didapat di kemudian hari, sehingga membentuk jalur evolusi yang diikuti oleh tumor.
Temuan ini dapat membantu menjelaskan mengapa orang yang tinggal di lingkungan yang sama mungkin menghadapi risiko kanker yang sangat berbeda. Hal ini juga menunjukkan bahwa pendekatan pencegahan dan skrining kanker di masa depan mungkin perlu mempertimbangkan genetika yang diwariskan dan keragaman yang ada dalam populasi manusia.
Diterbitkan di AlamPenelitian pada tikus juga menunjukkan bahwa latar belakang genetik pasien dapat mempengaruhi respons mereka terhadap pengobatan kanker yang merusak DNA. Hal ini memperkuat argumen mengenai strategi diagnostik dan pengobatan yang lebih disesuaikan dengan masing-masing individu.
Mengapa kerusakan DNA tidak mempengaruhi semua orang dengan cara yang sama
Kanker terjadi ketika kesalahan DNA, yang disebut mutasi, terakumulasi di dalam sel. Perubahan ini dapat menyebabkan sel berkembang biak terlalu cepat dan mengabaikan sinyal yang biasanya memberitahu sel yang rusak untuk mati sebelum menjadi berbahaya.
Faktor lingkungan seperti asap rokok dan sinar matahari dapat meningkatkan kerusakan DNA. Perbedaan genetik yang diwariskan juga dapat memengaruhi jumlah mutasi yang terakumulasi dan cara sel meresponsnya.
Namun, orang yang terkena risiko yang sama tidak selalu mengalami hasil yang sama. Kebanyakan perokok tidak pernah mengidap kanker paru-paru, tidak seperti beberapa orang yang tidak pernah merokok. Para ilmuwan telah lama menduga bahwa genetika yang diwariskan membantu menjelaskan perbedaan ini, namun bukti langsung dari penelitian pada manusia sulit diperoleh.
Orang-orang di dalam dan di antara populasi berbeda dalam gaya hidup, lingkungan, dan riwayat paparan mereka. Variasi ini menyulitkan untuk mengisolasi pengaruh susunan genetik dari semua faktor lain yang dapat mempengaruhi risiko kanker.
Penelitian ini merupakan hasil kolaborasi internasional selama bertahun-tahun yang melibatkan Universitas Cambridge, Universitas Edinburgh, dan institusi di Eropa dan Amerika Serikat. Pekerjaan ini dipimpin bersama oleh Profesor Duncan Odom, Dr Sarah Aitken dan Profesor Martin Taylor.
Menguji risiko kanker dalam kondisi terkendali
Sebagian besar pekerjaan eksperimental dilakukan di Cancer Research UK (CRUK) Cambridge Institute di Universitas Cambridge. Para peneliti merancang metode yang memungkinkan mereka mempertahankan kondisi lingkungan yang konsisten dan secara langsung menguji apakah latar belakang genetik mengubah cara tumor bermula dan berkembang.
Mereka membiakkan empat strain tikus dengan tingkat kerentanan berbeda terhadap kanker hati. Secara keseluruhan, strain-strain tersebut mewakili tingkat keragaman genetik yang sebanding dengan yang ditemukan pada populasi manusia.
Setiap tikus menerima dosis dietilnitrosamin (DEN), suatu karsinogen hati. DEN hadir dalam asap tembakau dan beberapa makanan olahan. Ini merusak DNA sel hati dan dapat menyebabkan mutasi yang memicu pertumbuhan tumor.
Setiap tikus menerima dosis yang sama pada usia yang sama, pada umur 15 hari, dalam kondisi yang dikontrol dengan cermat. Hal ini memungkinkan tim untuk menghilangkan banyak variasi lingkungan yang mempersulit penelitian kanker yang melibatkan manusia.
Para ilmuwan kemudian mengurutkan genom dari hampir 600 tumor. Mereka mengamati perubahan aktivitas gen dan mempelajari tikus yang tidak diobati untuk membandingkan tingkat pembentukan tumor spontan di antara keempat strain tersebut.
Dengan menggunakan hasil ini, tim merekonstruksi perkembangan setiap tumor, dimulai dengan mutasi asli yang memicu kanker tersebut.
Evolusi tumor didorong oleh gen keturunan
Tumor dari keempat strain tikus hampir selalu mengembangkan mutasi driver yang mengaktifkan sistem sinyal pemicu kanker yang sama, yang dikenal sebagai jalur MAPK.
Jalur MAPK adalah rangkaian sinyal molekuler yang mengatur proses penting seperti pertumbuhan sel dan diferensiasi sel. Ini terlibat dalam berbagai bentuk kanker.
Meskipun tumor sering kali mengaktifkan jalur luas yang sama, tidak semuanya berkembang dengan cara yang sama. Mutasi driver spesifik yang muncul bergantung pada genetika yang diwariskan dari masing-masing tikus.
Mutasi ini juga mengubah aktivitas jalur sinyal terkait kanker lainnya. Selain itu, beberapa latar belakang genetik telah menunjukkan kecenderungan yang mencolok terhadap duplikasi seluruh genom, suatu peristiwa di mana seluruh rangkaian kromosom disalin.
Penulis utama Profesor Duncan Odom, yang memimpin penelitian di CRUK Cambridge Institute dan sekarang berbasis di DKFZ (Pusat Penelitian Kanker Jerman) di Heidelberg, Jerman, mengatakan: “Kanker tidak terjadi sepenuhnya secara kebetulan. Meskipun tumor sering kali mencapai titik akhir biologis yang sama, jalur menuju titik akhir tersebut ditentukan oleh latar belakang genetik seseorang.
“Untuk pertama kalinya kami dapat menunjukkan sejauh mana latar belakang genetik mempengaruhi proses mutasi dan jalur yang mengarah pada perkembangan tumor.”
Implikasi untuk skrining dan pengobatan kanker
Para peneliti mengatakan temuan ini dapat mempunyai implikasi penting terhadap pengobatan presisi dan skrining kanker.
Penulis pertama Dr Sarah Aitken, asisten profesor di Yale School of Medicine, yang juga mengerjakan penelitian di CRUK Cambridge Institute, mengatakan: “Jika latar belakang genetik mempengaruhi risiko kanker dan lintasan evolusi tumor, strategi pencegahan dan skrining kanker di masa depan perlu mempertimbangkan genetika yang diwariskan dan keragaman populasi.
“Demikian pula, cara orang merespons obat kanker mungkin berbeda berdasarkan genetika yang mereka warisi, sehingga kita mungkin perlu menyesuaikan diagnosis dan pengobatan kita.”
Dr Sam Godfrey, kepala informasi penelitian di Cancer Research UK, mengatakan: “Penelitian ini memberi kita indikasi menarik bahwa gen yang kita warisi dapat memiliki pengaruh besar terhadap bagaimana kanker berkembang setelah kerusakan DNA.
“Kita masih memerlukan lebih banyak penelitian sebelum kita dapat memahami apa dampaknya pada manusia, namun penemuan ini dapat mengubah pemahaman kita tentang bagaimana kanker dimulai dan mengarah pada cara yang lebih kuat dan tepat untuk melawan kanker.”
Karena percobaan dilakukan pada tikus, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan seberapa baik hasilnya dapat diterapkan pada manusia. Namun hasilnya membuktikan bahwa perkembangan kanker tidak hanya dibentuk oleh kerusakan lingkungan dan mutasi yang didapat, namun juga oleh latar belakang genetik di mana mutasi tersebut terjadi.
Penelitian ini sebagian besar didanai oleh Cancer Research UK, Medical Research Council, European Research Council dan Wellcome.
