Kanker prostat terkenal sulit diobati dengan imunoterapi, sejenis pengobatan kanker yang membantu sistem kekebalan mengidentifikasi dan menghancurkan tumor. Kini, para peneliti telah mengembangkan teknologi penargetan RNA eksperimental yang dapat membuat tumor prostat lebih rentan terhadap serangan kekebalan.
Kebanyakan tumor prostat dianggap sebagai “pilek imun” karena hanya menarik sedikit sel T (sejenis sel kekebalan). Tanpa sel T yang cukup untuk memasuki tumor, imunoterapi tidak akan berhasil. Dalam penelitian di laboratorium, para ilmuwan menggunakan alat berbasis CRISPR untuk mengedit RNA di dalam sel kanker prostat, membuat tumor lebih terlihat dan lebih menarik bagi sel kekebalan yang melawan kanker.
Hasilnya, dipublikasikan di Rekayasa biomedis alamimenunjukkan bahwa teknologi tersebut meningkatkan respons tumor prostat terhadap terapi pos pemeriksaan kekebalan pada tikus. Lebih banyak sel kekebalan memasuki tumor, lalu mereka menyerang dan menghancurkan sel kanker.
“Imunoterapi adalah cara yang luar biasa untuk mengobati kanker, dan cara yang hebat karena Anda tidak perlu memberikan pasien obat-obatan mengerikan yang membunuh kanker tetapi merusak sel-sel sehat,” kata rekan penulis studi Eric J. Wagner, PhD, dari University of Rochester Medicine. “Masalahnya adalah beberapa jenis kanker merespons dengan baik terhadap imunoterapi, namun kanker lainnya menjadi resisten atau tidak merespons sama sekali. Alat kami meningkatkan kemampuan sistem kekebalan untuk menghilangkan kanker dan dapat digunakan bersama dengan imunoterapi yang ada pada prostat dan kemungkinan jenis tumor kekebalan dingin lainnya.”
Mengapa kanker prostat resisten terhadap imunoterapi
Karya ini tumbuh dari penemuan yang dilakukan oleh tim Wagner 12 tahun lalu. Saat mempelajari glioblastoma (kanker otak), para peneliti menemukan bahwa banyak mRNA (RNA pembawa pesan) yang ada dalam sel tumor lebih pendek dari biasanya. Studi selanjutnya yang dilakukan oleh kelompok Wagner dan ilmuwan lain menunjukkan bahwa pemendekan ini terjadi pada banyak jenis kanker dan dapat membantu tumor beradaptasi, bertahan hidup, dan menghindari pengobatan.
mRNA membawa instruksi genetik dari DNA ke mesin penghasil protein sel, yang mengubah informasi menjadi protein yang dibutuhkan tubuh agar berfungsi. MRNA yang diperpendek cenderung lebih stabil. Seperti hewan yang membuat dirinya lebih kecil untuk melindungi dirinya (misalnya landak dan trenggiling), mRNA kompak memiliki luas permukaan yang lebih sedikit terekspos dan kecil kemungkinannya untuk “dimakan” oleh enzim di dalam sel.
MRNA pendek juga lebih sulit diatur oleh sel. Karena mereka tetap aktif dalam jangka waktu yang lebih lama, mereka dapat terus memproduksi protein dalam jumlah besar dan menyebarkan efeknya tanpa kontrol sel normal.
Sinyal kekebalan menghancurkan sel kanker
Salah satu alasan tumor menjadi kebal terhadap dingin adalah hilangnya kompleks MHC-1. Kompleks ini bertindak sebagai sinyal molekuler yang membantu limfosit T mengenali sel tumor. Tanpanya, sel-sel ganas menjadi lebih sulit diidentifikasi dan dibunuh oleh sistem kekebalan tubuh.
Para peneliti telah menemukan rangkaian peristiwa yang menjelaskan bagaimana kanker prostat menghalangi sinyal ini:
- Ada protein spesifik (SPSB1) yang menghancurkan kompleks MHC-1.
- Pada kanker prostat, mRNA yang membawa instruksi untuk membuat protein ini diperpendek. Oleh karena itu, menghasilkan lebih banyak protein.
- Lebih banyak protein SPSB1 berarti lebih sedikit kompleks MHC-1.
- Kompleks MHC-1 yang lebih sedikit membuat imunoterapi tidak diperlukan, karena tidak ada magnet untuk menarik sel T ke tumor.
CRISPR memulihkan magnet kekebalan tumor
Tim peneliti kolaboratif, yang dipimpin oleh para ilmuwan di Duke University School of Medicine, menciptakan terapi pertama yang dirancang untuk mengembalikan panjang normal mRNA yang menghasilkan SPSB1. Dengan menggunakan sistem CRISPR Cas13 berbasis RNA, para peneliti memaksa mRNA SPSB1 yang diperpendek untuk memanjang.
Alat CRISPR sering kali bekerja dengan memotong DNA atau RNA. Namun dalam kasus ini, sistem dirancang untuk menempel pada bagian tertentu dari mRNA, bukan memotongnya. Dengan mengikat di sana, alat tersebut mencegah sel kanker mencapai dan memperpendek ujung atau ekor molekul.
Menjaga mRNA pada kondisi normal dan lebih panjang mengurangi jumlah protein SPSB1 yang diproduksi oleh sel kanker. Hal ini memungkinkan kompleks MHC-1 kembali.
Setelah kompleks MHC-1 dipulihkan, terapi pos pemeriksaan kekebalan menjadi jauh lebih efektif melawan tumor prostat. Para peneliti juga melakukan analisis rinci terhadap hasilnya dan tidak menemukan efek di luar target yang terdeteksi dari pengobatan eksperimental CRISPR.
Ini adalah model praklinis hebat yang menunjukkan bahwa mRNA dapat dipaksa untuk memanjang dan ketika hal ini terjadi, ada manfaat terapeutiknya,” kata Wagner, profesor biokimia dan biofisika dan salah satu direktur Pusat Biologi RNA. “Kanker sangat pintar dalam bertumbuh, namun ia bukanlah sebuah keajaiban. Jika kita bisa melawannya dengan imunoterapi dan obat sinergis lainnya yang meningkatkan respons imun, kita berpotensi menyembuhkannya. Kanker ini tidak bisa tumbuh cukup cepat.”
Menguji teknologi pada tumor dingin lainnya
Wagner, yang juga anggota Program Penelitian Genetika, Epigenetika dan Metabolisme di Wilmot Cancer Institute, sekarang berencana untuk mempelajari apakah pendekatan ini dapat bekerja pada kanker terkait kekebalan lainnya yang disebabkan oleh flu biasa.
Timnya baru-baru ini menerima dana percontohan dari Wilmot dan Roswell Park Comprehensive Cancer Center untuk menguji teknologi pada kanker pankreas, jenis tumor lain yang seringkali memberikan respons buruk terhadap imunoterapi.
Penelitian ini didanai oleh National Cancer Institute dari National Institutes of Health.
