Sama seperti kertas yang harus dilipat menjadi bentuk yang benar untuk membuat patung origami, protein di dalam sel harus membentuk struktur tiga dimensi yang tepat sebelum dapat berfungsi dengan baik.
Ketika pradiabetes berkembang menjadi diabetes, proses rumit ini bisa mulai memburuk. Protein yang salah lipatan dan cacat menumpuk di dalam sel, menciptakan stres yang dapat merusak sel pankreas yang bertanggung jawab memproduksi insulin.
Para peneliti dari Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute dan Universitas Michigan melaporkan rincian baru tentang proses ini pada 1 Juni 2026 di Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional. Temuan mereka mengungkap bagaimana sel-sel penghasil insulin mengoordinasikan pelipatan protein dan apa yang terjadi jika sistem ini tidak seimbang. Penelitian ini menunjukkan bahwa memperkuat mesin seluler yang bertanggung jawab atas pelipatan protein dapat membantu melindungi sel-sel ini dari kerusakan.
Mengapa sel beta penghasil insulin kewalahan
Sel beta di pankreas memantau kadar gula darah. Ketika gula darah naik, mereka merespons dengan memproduksi insulin ekstra, yang membantu mengembalikan gula darah ke normal.
Namun, seiring berkembangnya diabetes, sel beta semakin kesulitan memenuhi kebutuhan insulin dalam tubuh.
Penelitian sebelumnya telah mengaitkan penurunan ini dengan kesalahan lipatan proinsulin, protein prekursor yang digunakan sel untuk membuat insulin. Para ilmuwan telah mengetahui bahwa proinsulin yang gagal melipat menumpuk selama diabetes dan memberi tekanan pada sel beta pankreas. Yang masih belum jelas adalah protein tambahan mana yang membantu mengendalikan proses tersebut dan bagaimana mereka bekerja sama.
“Kami tahu bahwa sistem untuk mencegah kesalahan lipatan proinsulin bergantung pada protein pendamping yang disebut protein pengikat imunoglobulin dan sejumlah cochaperone,” kata Randal J. Kaufman, PhD, profesor di Pusat Metabolik dan Penyakit Hati Sanford Burnham Prebys dan penulis senior dan koresponden studi tersebut.
“Tujuan kami adalah untuk memeriksa bagaimana protein mitra ini mengoordinasikan pelipatan proinsulin dan menghilangkan kesalahan lipatan yang salah, karena langkah-langkah ini penting untuk kesehatan sel-sel yang memproduksi insulin.”
Melacak protein kunci di dalam sel beta
Untuk mempelajari interaksi pengikatan protein imunoglobulin (BiP), para peneliti memodifikasi tikus secara genetik sehingga BiP dalam sel beta mereka membawa rantai asam amino tambahan yang disebut peptida.
Tag tambahan terdiri dari tiga salinan dari delapan rangkaian asam amino yang dikenal sebagai tag 3xFLAG. Ini bertindak sebagai suar molekuler, memungkinkan para ilmuwan untuk lebih mudah mendeteksi dan mengisolasi BiP selama percobaan.
Hasilnya menyoroti peran yang sangat penting untuk p58IPKsalah satu protein cochaperone dari BiP.
Ketika para peneliti secara genetik menghilangkan p58IPK dari dua garis sel yang berbeda, proinsulin yang gagal melipat terakumulasi ke tingkat yang lebih tinggi. Pengujian pada tikus yang dirancang untuk tidak menghasilkan p58IPK menghasilkan bukti serupa. Sel beta mereka menghasilkan proinsulin dan insulin dalam jumlah lebih kecil.
BiP dan hal58IPK Harus bekerja sama
Tim kemudian memulihkan p58IPK di salah satu garis sel yang dimodifikasi. Pengenalan kembali protein meningkatkan kemampuan sel untuk melipat dan mengangkut proinsulin sekaligus mengurangi akumulasi salinan yang salah lipatan.
Namun, hal58IPK tidak bisa menggantikan peran sentral BiP. Peningkatan ini hanya terjadi jika BiP juga hadir.
Para peneliti kemudian menyelidiki apakah peningkatan BiP dapat mengkompensasi kekurangan p58.IPK. Ketika sel menghasilkan BiP ekstra tetapi kekurangan p58IPKmereka hanya menunjukkan sedikit peningkatan dalam pelipatan proinsulin dan pergerakan keluar sel. Peningkatannya secara signifikan lebih besar ketika kedua protein berada pada tingkat normal.
“Seperti pemain tenis yang mencoba memainkan pertandingan ganda, kami menemukan bahwa BiP tidak dapat melakukannya sendiri untuk mempertahankan lipatan proinsulin yang tepat,” kata Insook Jang, PhD, peneliti di laboratorium Kaufman dan penulis utama naskah tersebut.
Para peneliti juga mengidentifikasi protein mitra tambahan yang terlibat dalam pelipatan dan transportasi proinsulin, serta dalam deteksi dan pengelolaan versi yang salah lipatan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan secara tepat bagaimana protein ini mempengaruhi produksi insulin dan perkembangan diabetes.
“Studi kami menyoroti bahwa kesalahan lipatan proinsulin rentan terhadap banyak tekanan seluler yang menyebabkan kegagalan sel beta pada diabetes tipe 2,” kata Kaufman.
Sebuah strategi pengobatan diabetes baru yang potensial
Sebagian besar obat diabetes yang ada tidak secara langsung memperbaiki masalah kesalahan pelipatan protein yang dapat menyebabkan kegagalan sel beta. Sebaliknya, mereka mengendalikan penyakit dengan membantu jaringan menyerap lebih banyak glukosa atau dengan mendorong pankreas melepaskan lebih banyak insulin.
Saat ini tidak ada perawatan yang dirancang untuk meningkatkan lipatan proinsulin guna menjaga kesehatan dan fungsi sel beta.
“Jika kita dapat belajar mempengaruhi aktivitas terkoordinasi BiP sebagai pengatur utama pelipatan proinsulin, kita mungkin menemukan strategi pengobatan yang menjanjikan untuk melakukan intervensi dini guna mencegah atau mengurangi kerusakan pada sel penghasil insulin,” kata Kaufman.
Penulis lain termasuk Alec Duffey dan Pamela Itkin-Ansari dari Sanford Burnham Prebys dan Peter Arvan dari Universitas Michigan.
Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Cancer Institute, dan Breakthrough T1D (sebelumnya JDRF).
