Para peneliti dari VIB, KU Leuven, UK-DRI dan Muna Therapeutics, dengan pendanaan termasuk dukungan dari ERC, telah mengidentifikasi perubahan biologis besar yang dapat membantu menentukan apakah perubahan otak pada penyakit Alzheimer pada akhirnya menyebabkan demensia.
Dengan menggunakan sumbangan jaringan otak dari orang lanjut usia dengan atau tanpa penurunan kognitif, serta sampel dari orang berusia seratus tahun yang sehat secara kognitif, tim menemukan program seluler dan status sel kekebalan yang berbeda yang terkait dengan perkembangan dan resistensi penyakit. Temuan yang dipublikasikan di Nature Medicine ini menunjukkan bahwa perubahan mikroglia, sel kekebalan otak, berpotensi menjadi target penting untuk pengobatan penyakit Alzheimer di masa depan.
“Ini merupakan perjalanan yang mengasyikkan dengan banyak mitra. Penelitian ini, yang seluruhnya didasarkan pada materi donor manusia, memberikan wawasan tentang jenis mekanisme ketahanan dalam perkembangan dari AD ke demensia,” kata Profesor Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Neuroscience Center, KU Leuven), rekan ERC dan salah satu penulis senior penelitian ini.
Mengapa patologi Alzheimer tidak selalu menyebabkan demensia
Penyakit Alzheimer mempengaruhi lebih dari 55 juta orang di seluruh dunia. Hal ini biasanya dikaitkan dengan akumulasi plak amiloid-β dan tau kusut di otak. Namun, tanda-tanda biologis tersebut tidak selalu sesuai dengan kondisi mental seseorang.
Beberapa orang menumpuk plak dan kusut dalam jumlah besar namun tetap sehat secara kognitif. Hal ini menyebabkan para ilmuwan lebih fokus pada bagaimana sel-sel otak merespons protein abnormal ini, dibandingkan sekadar mengukur tingkat patologi.
Mikroglia tampaknya sangat penting. Sel-sel kekebalan ini membantu memantau dan melindungi otak, namun perilakunya dapat berubah secara dramatis seiring berkembangnya penyakit Alzheimer. Dengan memahami perubahan-perubahan ini, para peneliti mungkin dapat menjelaskan mengapa beberapa orang tetap tangguh dan mengidentifikasi cara-cara baru untuk mencegah penurunan kognitif.
Temuan baru ini menunjukkan bahwa manusia dapat melawan kerusakan akibat Alzheimer melalui beberapa jalur biologis. Dengan membandingkan jaringan otak penderita demensia, orang tanpa demensia, dan orang berusia seratus tahun yang sehat secara kognitif (orang berusia di atas 100 tahun), para peneliti mengidentifikasi respons mikroglial berbeda yang terkait dengan perlindungan terhadap dampak penyakit.
“Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana otak melawan penyakit akan membuka jalan baru menuju terapi untuk mencegah degenerasi saraf dan demensia,” tambah Profesor Mark Fiers (VIB-KU Leuven), salah satu penulis senior studi tersebut.
Memetakan transisi penting menuju penyakit Alzheimer
Untuk mempelajari bagaimana ketahanan berkembang, tim menggabungkan dua metode canggih yang memeriksa jaringan pada tingkat sel individu (transkriptomik spasial dan pengurutan sel tunggal).
Teknologi ini memungkinkan para peneliti untuk mengidentifikasi enam area jaringan berbeda yang tampaknya mewakili berbagai tahap perkembangan penyakit Alzheimer. Transisi yang sangat penting memisahkan daerah yang didominasi oleh plak amiloid-β dari daerah yang terkait dengan patologi tau dan degenerasi saraf.
Perubahan ini dibarengi dengan perubahan besar pada perilaku mikroglia.
Selama tahap awal proses penyakit, mikroglia memasuki keadaan inflamasi yang terkait dengan plak amiloid. Pada tahap selanjutnya, mereka beralih ke keadaan penyajian antigen berbeda yang muncul bersamaan dengan patologi tau.
Presentasi antigen adalah proses di mana sel-sel kekebalan menyajikan materi molekuler untuk membantu mengoordinasikan respons imun. Dalam hal ini, perubahan tersebut dapat menandai titik balik biologis yang akan membantu menentukan apakah patologi Alzheimer berlanjut menuju kerusakan sel otak dan demensia.
Dua jalur biologis menuju ketahanan penyakit Alzheimer
Para peneliti juga menemukan bahwa ketahanan pada setiap orang tidak sama.
Orang berusia delapan puluh tahun yang telah mengembangkan plak amiloid tetapi tetap bebas dari demensia menunjukkan respons mikroglial dini. Namun, mikroglia mereka tidak bertransisi ke keadaan kekebalan yang terkait dengan perkembangan penyakit.
Para centenarian mengikuti jalan yang berbeda. Otak mereka mengaktifkan program mikroglial berikutnya, namun respons ini sebagian besar terjadi tidak terkait dengan akumulasi tau.
Dengan kata lain, keadaan seluler yang terkait dengan degenerasi saraf pada beberapa orang tampaknya terpisah dari efek merugikan pada orang lain. Hal ini menunjukkan bahwa ketahanan bukan hanya tentang menghindari penyakit Alzheimer. Hal ini mungkin juga bergantung pada cara otak mengontrol, mengalihkan, atau menyesuaikan responsnya terhadap patologi ini.
Arah baru dalam pengobatan penyakit Alzheimer
Hasilnya dapat mendukung pengembangan terapi yang lebih tepat terhadap penyakit Alzheimer.
Daripada hanya berfokus pada menghilangkan plak amiloid, pengobatan di masa depan dapat bertujuan untuk mempertahankan aktivitas mikroglial awal yang bermanfaat atau mempengaruhi transisi antara kondisi mikroglial yang berbeda. Molekul yang terlibat dalam perubahan ini bisa menjadi target terapi yang berharga.
Pengaturan waktu juga sangat penting. Perawatan mungkin paling efektif sebelum otak mencapai titik di mana aktivitas inflamasi dikaitkan dengan patologi tau, degenerasi saraf, dan penurunan kognitif.
“Temuan ini membuka peluang baru untuk menargetkan keadaan mikroglial – khususnya jalur seperti TREM2 – dan memperluas ketahanan daripada hanya berfokus pada penghapusan plak.” Kami bersemangat untuk melanjutkan perjalanan ini dan memahami peran kausal transisi mikroglial yang mengarah pada identifikasi pendekatan terapeutik baru untuk menunda atau mencegah perkembangan penyakit,” simpul Niels Plath, CSO Muna Therapeutics.
