Para peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas Indiana telah mengidentifikasi cara baru yang potensial untuk mengobati penyakit Alzheimer dengan menargetkan enzim otak yang disebut IDOL. Dalam penelitian di laboratorium, menghilangkan enzim dari neuron secara signifikan mengurangi plak amiloid, salah satu ciri biologis utama penyakit Alzheimer, dan juga dapat membantu otak melawan kerusakan terkait penyakit dengan lebih baik.
Penemuan ini muncul ketika para ilmuwan terus mencari pengobatan yang lebih baik untuk penyakit Alzheimer. Dalam beberapa tahun terakhir, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS telah menyetujui dua obat pemodifikasi penyakit, lecanemab dan donanemab, yang bekerja dengan membersihkan penumpukan plak amiloid di otak. Perawatan ini dapat membantu menstabilkan pasien dengan memperlambat penurunan.
Tim Universitas Indiana percaya bahwa menargetkan IDOL dapat menawarkan strategi berbeda untuk melawan penyakit Alzheimer sekaligus meningkatkan komunikasi antar sel otak dan meningkatkan metabolisme lipid yang sehat.
“Apa yang membuat hal ini menarik adalah bahwa kita sekarang memiliki target spesifik yang dapat mengarah pada jenis pengobatan baru,” kata Kim, Profesor Genetika Medis dan Molekuler P. Michael Conneally. “Kami percaya IDOL akan memberi kita strategi alternatif untuk mengobati penyakit Alzheimer. Menargetkan enzim dalam pengembangan obat menawarkan keuntungan utama karena situs aktif atau ‘kantong’ mereka yang terdefinisi dengan baik di mana obat dapat menempel dan memblokir aktivitasnya. Ketepatan ini berarti kita dapat merancang molekul yang mencapai target yang tepat dengan efek samping yang minimal.”
Eksperimen pada sel otak mengungkap hasil yang mengejutkan
Hasilnya dipublikasikan di Alzheimer dan demensia: jurnal Asosiasi Alzheimer. Para peneliti menciptakan dua model hewan penyakit Alzheimer yang berbeda dengan menghapus gen IDOL di berbagai jenis sel otak, termasuk neuron dan mikroglia, yang merupakan sel kekebalan di otak.
Para ilmuwan awalnya memperkirakan bahwa mikroglia akan memainkan peran yang lebih besar dalam membersihkan plak amiloid, karena sel-sel kekebalan ini membantu menghilangkan bahan-bahan berbahaya dari otak dan merupakan produsen utama IDOL.
Sebaliknya, efek yang paling mencolok muncul ketika IDOL dihilangkan dari neuron.
Hande Karahan, PhD, asisten profesor peneliti genetika medis dan molekuler, mengatakan penghapusan IDOL di neuron tidak hanya mengurangi kadar plak, tetapi juga kadar apolipoprotein E (APOE), protein yang sangat terkait dengan penyakit Alzheimer. Salah satu bentuk protein, APOE4, dianggap sebagai faktor risiko genetik terbesar untuk penyakit Alzheimer yang menyerang lambat. APOE juga penting untuk mengatur metabolisme lipid di otak.
Potensi Manfaat Selain Menghilangkan Plak
Para peneliti juga menemukan peningkatan kadar reseptor yang terlibat dalam pengaturan APOE dan plak amiloid setelah enzim dikeluarkan dari neuron. Reseptor ini penting untuk menjaga komunikasi yang sehat antar neuron dan mendukung metabolisme lipid.
Karahan mengatakan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa mengaktifkan jalur terkait dapat membantu penderita penyakit Alzheimer tetap lebih tahan terhadap penurunan kognitif, bahkan dengan penumpukan plak yang signifikan.
“Hal ini sangat penting dari sudut pandang klinis karena pasien biasanya didiagnosis mengidap penyakit ini setelah mengumpulkan sejumlah besar plak amiloid di otak. Tidak hanya penurunan kadar amiloid tetapi juga peningkatan ketahanan terhadap perubahan patologis ini dapat memaksimalkan manfaat klinis,” kata Karahan. “Menargetkan IDOL saraf dapat memberikan banyak manfaat terapeutik pada penyakit Alzheimer dengan secara bersamaan mengurangi beban amiloid sekaligus meningkatkan efek neuroprotektif.”
Para peneliti merencanakan pengembangan obat Alzheimer di masa depan
Tim peneliti saat ini sedang menjajaki beberapa pendekatan untuk mengembangkan obat yang menargetkan enzim IDOL. Menurut Kim, penelitian di masa depan akan fokus pada pengujian keamanan senyawa potensial dan mengevaluasi efektivitasnya dalam model praklinis.
Para ilmuwan juga berencana mempelajari apakah pemblokiran IDOL dapat menjaga koneksi sinaptik antar neuron dan mengurangi patologi tau, ciri utama penyakit Alzheimer lainnya.
