Sebuah penelitian yang baru-baru ini diterbitkan di Ilmu Onkologi mengeksplorasi potensi pendekatan baru untuk mengobati glioblastoma, suatu bentuk kanker otak agresif yang masih sangat sulit diobati. Artikel tersebut berjudul “Penetrasi sawar darah-otak selektif dan penargetan tumor nitrosilkobalamin pada glioblastoma: farmakokinetik, distribusi jaringan, dan aktivitas sinergis dengan jalur dan temozolomide.” »
Penelitian ini dipimpin oleh penulis koresponden pertama Joseph A. Bauer dari Nitric Oxide Services, LLC dan Cleveland Clinic Foundation Taussig Cancer Center. Tim mempelajari nitrosylcobalamin (NO-Cbl), suatu bentuk modifikasi dari vitamin B12 yang melepaskan oksida nitrat, untuk menentukan apakah ia dapat melewati penghalang darah-otak (BBB) dan secara selektif terakumulasi pada tumor glioblastoma.
Glioblastoma multiforme (GBM) adalah salah satu kanker otak paling mematikan dan paling resisten terhadap pengobatan. Bahkan dengan pembedahan, radiasi, dan kemoterapi, pasien umumnya bertahan hidup kurang dari 15 bulan setelah diagnosis. Salah satu penyebab utamanya adalah penghalang darah-otak, struktur pelindung yang mencegah banyak obat mencapai jaringan tumor otak.
Menguji terapi kanker otak berdasarkan vitamin B12
Untuk mengevaluasi NO-Cbl, peneliti menggunakan beberapa metode eksperimental. Ini termasuk pengujian senyawa terhadap sel kanker pada panel garis sel tumor manusia NCI-60, melakukan studi farmakokinetik pada tikus dengan tumor glioblastoma, dan memeriksa kinerja NO-Cbl dalam kombinasi dengan pengobatan lain pada garis sel glioblastoma manusia.
Hasilnya menunjukkan bahwa NO-Cbl memiliki aktivitas antitumor pada berbagai jenis kanker. Sel tumor yang berasal dari sistem saraf pusat menunjukkan tingkat sensitivitas sedang terhadap pengobatan.
Melewati penghalang darah-otak dan menargetkan tumor
Salah satu temuan penelitian yang paling signifikan berasal dari percobaan pada hewan. Setelah diberikan secara sistemik, NO-Cbl berhasil melewati sawar darah-otak dan secara istimewa terakumulasi dalam jaringan glioblastoma.
Para peneliti juga menemukan bahwa senyawa tersebut tetap aktif pada tumor untuk jangka waktu yang lama. Kadar nitrat dalam jaringan tumor tetap meningkat setidaknya selama 24 jam setelah pengobatan, sementara kadar nitrat dalam jaringan normal turun lebih cepat. Pola ini menunjukkan bahwa NO-Cbl dapat dipertahankan dalam tumor dan mengirimkan oksida nitrat langsung ke lingkungan mikro tumor.
Gambar 2 dan 3 penelitian (halaman 3-4) menunjukkan tingkat metabolit terkait nitrat dan cobalamin yang berkelanjutan dalam jaringan tumor otak dibandingkan dengan organ lain, yang selanjutnya mendukung akumulasi selektif pada glioblastoma.
Peningkatan efek dengan pengobatan yang ada untuk glioblastoma
Para peneliti juga memeriksa apakah NO-Cbl dapat meningkatkan kinerja terapi glioblastoma yang sudah ada.
Dalam penelitian laboratorium yang menggunakan sel glioblastoma U87 dan D54, kombinasi NO-Cbl dengan TRAIL atau temozolomide menghasilkan penekanan pertumbuhan sel tumor yang jauh lebih kuat dibandingkan pengobatan tunggal. Analisis tambahan mengkonfirmasi interaksi sinergis pada berbagai rentang dosis.
“Studi percontohan ini menunjukkan bahwa NO-Cbl melintasi BBB, secara selektif terakumulasi dalam jaringan tumor otak, dan bersinergi dengan terapi glioblastoma yang sudah ada dan sedang diselidiki.”
Berpotensi mengatasi resistensi pengobatan
Menurut penulis, NO-Cbl juga dapat membantu memerangi beberapa mekanisme biologis yang memungkinkan tumor glioblastoma menolak pengobatan.
Penelitian sebelumnya yang dirujuk dalam artikel menunjukkan bahwa NO-Cbl dapat meningkatkan apoptosis melalui aktivasi caspase-8, menekan sinyal kelangsungan hidup NF-κB, dan meningkatkan sinyal reseptor TRAIL melalui S-nitrosilasi. Bersama-sama, efek-efek ini dapat membuat sel-sel glioblastoma lebih responsif terhadap pengobatan, termasuk tumor yang telah mengembangkan resistensi terhadap temozolomide.
Hasil pertama dan penelitian tambahan akan datang
Para penulis menekankan bahwa hasil ini berasal dari studi translasi percontohan dan penelitian tambahan akan diperlukan sebelum pendekatan ini dapat dipertimbangkan untuk penggunaan klinis.
Penelitian di masa depan harus fokus pada validasi ortotopik, optimalisasi strategi pemberian dosis, pemantauan aktivitas oksida nitrat dalam jangka waktu yang lebih lama, dan menyelidiki mekanisme yang mendasari model tumor sistem saraf pusat lainnya.
Secara keseluruhan, hasil ini memberikan bukti pertama bahwa donor oksida nitrat berbasis cobalamin dapat mewakili strategi baru yang menjanjikan untuk pengobatan glioblastoma. Dengan menggabungkan penetrasi penghalang darah-otak, penargetan tumor selektif dan peningkatan aktivitas bersamaan dengan terapi yang ada, NO-Cbl dapat menawarkan cara baru untuk meningkatkan pemberian obat dan memerangi resistensi pengobatan pada salah satu kanker paling menantang dalam neuro-onkologi.
