Sebuah penelitian yang diterbitkan di target onco menyoroti pendekatan baru yang menjanjikan untuk memerangi kanker pankreas. Makalah yang berjudul “Efek antikanker PCAI dalam sel kanker pankreas melibatkan hiperaktivasi jalur MAPK dan PI3K/AKT,” dipimpin oleh penulis pertama Kweku Ofosu-Asante dan penulis koresponden Nazarius S. Lamango dari Fakultas Farmasi dan Ilmu Farmasi Universitas A&M Florida, Institut Kesehatan Masyarakat di Tallahassee, Florida.
Adenokarsinoma duktal pankreas adalah salah satu kanker paling mematikan. Salah satu alasan utamanya adalah tingginya prevalensi mutasi KRAS, yang mendorong pertumbuhan tumor dan seringkali mempersulit pengobatannya. Meskipun para ilmuwan baru-baru ini mengembangkan terapi yang menargetkan mutasi KRAS tertentu, banyak pasien masih kekurangan pilihan pengobatan yang efektif. Oleh karena itu, para peneliti terus mencari terapi yang dapat mengatasi lebih banyak jenis kanker yang disebabkan oleh KRAS.
Dalam studi baru tersebut, para peneliti mengamati sekelompok senyawa eksperimental yang disebut penghambat sisteinilamid poliisoprenilasi (PCAI). Senyawa ini awalnya dibuat untuk mengganggu sinyal KRAS yang tidak normal. Menggunakan sel kanker pankreas dengan mutasi KRAS, tim mempelajari bagaimana PCAI mempengaruhi kelangsungan hidup sel kanker, pergerakan, invasi dan jalur sinyal yang terlibat dalam perkembangan tumor.
Senyawa eksperimental memperlambat pergerakan sel kanker
Dua dari PCAI yang diuji menunjukkan efek antikanker yang sangat kuat. Para peneliti kemudian fokus pada senyawa timbal yang dikenal sebagai NSL-YHJ-2-27.
Senyawa ini secara signifikan mengurangi kelangsungan hidup sel kanker pankreas dan sangat membatasi kemampuan mereka untuk bermigrasi. Pada konsentrasi hanya 1 µM, NSL-YHJ-2-27 memblokir lebih dari 90% migrasi sel kanker. Temuan ini menunjukkan bahwa senyawa tersebut berpotensi membantu mengurangi penyebaran kanker ke bagian tubuh lain.
Para peneliti juga menemukan bahwa PCAI mengganggu beberapa proses biologis yang menjadi sandaran sel kanker untuk bertahan hidup. Perawatan ini mengurangi tingkat protein G monomer penting yang terlibat dalam pergerakan dan invasi sel. Hal ini juga mengubah aktivitas gen yang terkait dengan perkembangan tumor dan menyebabkan gangguan besar pada sitoskeleton aktin. Akibatnya, sel kanker menjadi bulat dan kehilangan banyak mobilitasnya.
Mengaktifkan jalur sinyal kanker secara hiperaktif
Salah satu temuan penelitian yang paling mengejutkan melibatkan dua jalur sinyal utama yang biasanya dikaitkan dengan pertumbuhan kanker: MAPK dan PI3K/AKT.
Alih-alih menutup jalur ini, PCAI malah mengaktifkannya secara berlebihan. Meskipun jalur ini biasanya mendukung pertumbuhan tumor, aktivasi berlebihan dapat mengganggu kestabilan fungsi seluler normal dan pada akhirnya menyebabkan kematian sel.
Bukti penelitian mendukung penjelasan ini. Sel yang diobati dengan PCAI menghasilkan spesies oksigen reaktif dalam jumlah lebih tinggi, enzim caspase teraktivasi, peningkatan kadar protein BAX pro-apoptosis, dan mengalami apoptosis luas, suatu bentuk kematian sel terprogram.
Perubahan aktivitas genetik dan pola tumor
Para peneliti juga melakukan analisis transkriptomik untuk memeriksa perubahan aktivitas gen setelah pengobatan. Mereka menemukan perubahan signifikan dalam ekspresi gen. Beberapa gen yang dikenal karena fungsinya sebagai penekan tumor menjadi lebih aktif, sementara gen yang terkait dengan perkembangan kanker dan metastasis menjadi kurang aktif.
Pengujian tambahan dilakukan dengan menggunakan model tumor spheroid tiga dimensi, yang lebih mirip tumor asli dibandingkan kultur sel standar. Dalam model ini, pengobatan PCAI menyebabkan pecahnya spheroid tumor, mengurangi kemampuannya untuk menyerang matriks jaringan di sekitarnya, dan meningkatkan jumlah sel apoptosis. Hasil ini menunjukkan bahwa senyawa tersebut tetap efektif dalam lingkungan tumor yang lebih realistis.
“Salah satu kelas dari agen yang menjanjikan ini adalah PCAI yang telah dirancang untuk menargetkan protein G onkogenik dengan cara yang berbeda dari obat yang menargetkan KRASG12C.”
Potensi manfaat dari beberapa mutasi KRAS
Salah satu aspek paling signifikan dari temuan ini, kata para peneliti, adalah bahwa PCAI tampaknya mampu menargetkan sel kanker yang disebabkan oleh beberapa mutasi KRAS berbeda daripada berfokus pada satu bentuk mutan. Kegiatan yang lebih luas ini dapat membantu mengatasi beberapa keterbatasan pengobatan yang ditargetkan oleh KRAS saat ini.
Secara keseluruhan, penelitian menunjukkan bahwa PCAI dapat menghasilkan efek antikanker yang kuat pada sel kanker pankreas dengan mengganggu jaringan sinyal penting, meningkatkan stres oksidatif, dan mengaktifkan apoptosis. Temuan ini mendukung penelitian lanjutan terhadap PCAI sebagai pengobatan potensial untuk kanker pankreas dan kanker lain yang disebabkan oleh mutasi KRAS.
