Para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas Pittsburgh telah mengidentifikasi bagian penting yang hilang dalam misteri lama tentang bagaimana tumor melanoma menghindari kematian dan terus berkembang.
Saya menulis minggu ini di SainsJonathan Alder, Ph.D., dan rekannya menjelaskan kombinasi perubahan genetik yang memungkinkan sel melanoma memperpanjang umurnya secara signifikan sekaligus memicu pertumbuhan tumor yang cepat. Penemuan ini dapat mengubah cara para peneliti memahami melanoma dan dapat mengarah pada strategi pengobatan baru.
“Kami melakukan sesuatu yang, pada dasarnya, jelas, berdasarkan penelitian dasar sebelumnya dan terkait dengan sesuatu yang terjadi pada pasien,” kata Alder, asisten profesor di Divisi Kedokteran Paru, Alergi dan Perawatan Kritis di Pitt School of Medicine.
Telomer membantu mengontrol umur sel
Telomer adalah tutup pelindung di ujung kromosom yang membantu mencegah kerusakan DNA. Setiap kali sel sehat membelah, telomernya menjadi sedikit lebih pendek. Akhirnya, sel-sel tersebut menyusut hingga sel tidak dapat lagi membelah.
Menjaga telomer pada panjang yang benar sangat penting untuk kesehatan. Telomer yang terlalu pendek dapat menyebabkan masalah terkait penuaan dini dan kematian dini. Di sisi lain, telomer yang sangat panjang sering kali dikaitkan dengan kanker.
Para ilmuwan telah lama mengetahui bahwa tumor melanoma mengandung telomer yang sangat panjang, terutama dibandingkan jenis kanker lainnya.
“Ada hubungan khusus antara melanoma dan pemeliharaan telomer,” kata Alder. “Agar melanosit berubah menjadi kanker, salah satu rintangan terbesarnya adalah menjadi abadi. Begitu melanosit berhasil, ia akan menuju kanker.”
Hilangnya hubungan genetik di balik melanoma
Enzim telomerase memanjangkan telomer, membantu melindungi kromosom dan mencegah kematian sel. Pada sebagian besar sel sehat, telomerase tetap tidak aktif. Namun, banyak kanker mengaktifkan enzim tersebut melalui mutasi pada gen telomerase yang disebut TERT, sehingga sel kanker dapat terus membelah.
Melanoma sangat bergantung pada strategi ini. Sekitar 75% tumor melanoma membawa mutasi TERT yang meningkatkan produksi dan aktivitas telomerase.
Namun ada sebuah misteri. Bahkan setelah para peneliti memperkenalkan mutasi TERT ke dalam melanosit, mereka masih tidak dapat menciptakan kembali telomer panjang yang ditemukan pada tumor melanoma. Hal ini menunjukkan bahwa ada faktor penting lainnya yang hilang.
Pattra Chun-on, MD, seorang internis yang sedang mengejar gelar doktor. di laboratorium Alder, saya berusaha menemukan mata rantai yang hilang ini. Berdasarkan latar belakangnya di bidang biologi kanker dan minatnya yang semakin besar terhadap telomer, dia menyelidiki mengapa mutasi TERT saja tidak cukup.
“Yang lucu dari cerita ini adalah saat Pattra bergabung dengan lab saya,” kata Alder. “Dia menghubungi saya dan mengatakan kepada saya bahwa dia tertarik mempelajari kanker. Saya mengatakan kepadanya bahwa saya sedang mempelajari telomer pendek, bukan telomer panjang. Hal ini berlanjut sampai saya menyadari Pattra tidak akan pernah menerima jawaban ‘tidak’.”
TPP1 menyelesaikan teka-teki tersebut
Penelitian sebelumnya dari laboratorium Alder mengidentifikasi mutasi yang sering terjadi pada protein pengikat telomer yang disebut TPP1 ketika menganalisis database mutasi kanker.
Chun-on menemukan bahwa mutasi TPP1 ini sangat mirip dengan mutasi TERT. Mereka terjadi di wilayah promotor TPP1 yang baru dianotasi dan merangsang produksi protein. Penemuan ini langsung menarik perhatian Alder, karena para ilmuwan sebelumnya telah menunjukkan bahwa TPP1 meningkatkan aktivitas telomerase.
“Para ahli biokimia menunjukkan lebih dari satu dekade sebelum kita bahwa TPP1 meningkatkan aktivitas telomerase dalam tabung reaksi, namun kita tidak pernah tahu bahwa ini benar-benar terjadi secara klinis,” katanya.
Chun-on, yang juga terdaftar dalam gelar Ph.D. program di Departemen Kesehatan Lingkungan dan Kerja di Sekolah Kesehatan Masyarakat Pitt, kemudian memperkenalkan bentuk TERT dan TPP1 yang bermutasi ke dalam sel. Bekerja sama, kedua protein tersebut menghasilkan telomer yang sangat panjang yang menjadi ciri tumor melanoma.
Hasilnya menunjukkan bahwa TPP1 adalah faktor hilang yang telah lama dicari dan tersembunyi di depan mata.
Target baru untuk pengobatan melanoma di masa depan
Temuan ini menawarkan penjelasan baru tentang bagaimana melanoma tumbuh dan bertahan hidup. Mereka juga mengidentifikasi sistem pemeliharaan telomer khusus kanker yang dapat menjadi target terapi masa depan yang menjanjikan.
Penulis studi tambahan adalah Angela M. Hinchie, Agustin A. Gil Silva, Ph.D., Elizabeth Rush, Cindy Sander, Brittani KN Seynnaeve, MD, MS, John M. Kirkwood, MD, semuanya dari Pitt, UPMC, atau keduanya; Holly C. Beale, Ph.D., dan Olena M. Vaske, Ph.D., keduanya dari University of California, Santa Cruz; Carla J. Connelly, dari Universitas Johns Hopkins; dan Carol W. Greider, Ph.D., dari Universitas California, Santa Cruz dan Universitas Johns Hopkins.
Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health Grants R35CA209974 dan R01HL135062.
