Sebuah tim peneliti internasional telah melaporkan terobosan mencolok dalam penyakit Alzheimer pada tikus, berkat nanopartikel yang dirancang khusus yang tidak hanya memberikan obat. Partikel mikroskopis ini bertindak seperti obat, membantu otak memulihkan sistem pembersihan alaminya dan secara signifikan mengurangi penumpukan protein beracun yang terkait dengan penyakit Alzheimer.
Pekerjaan ini dipimpin oleh para ilmuwan dari Bioengineering Institute of Catalonia (IBEC) dan Universitas Sichuan (West China Hospital Sichuan), serta kolaborator dari Inggris. Temuan mereka dipublikasikan di Transduksi sinyal dan terapi yang ditargetkan.
Alih-alih berfokus langsung pada neuron yang rusak, para ilmuwan menargetkan penghalang darah-otak (BBB), jaringan pelindung sel dan pembuluh darah yang mengontrol apa yang masuk dan keluar dari otak. Pada penyakit Alzheimer, sistem ini secara bertahap rusak, sehingga protein berbahaya menumpuk dan merusak fungsi otak seiring berjalannya waktu.
Para peneliti telah merancang nanopartikel bioaktif yang disebut “obat supramolekul” untuk membantu memulihkan penghalang ini dan memulai kembali kemampuan otak untuk menghilangkan limbah.
Memperbaiki sistem pembersihan otak
Otak manusia menggunakan sejumlah besar energi. Pada orang dewasa mengkonsumsi sekitar 20% dari total asupan energi tubuh, dan pada anak-anak angka ini bisa mencapai 60%. Untuk memenuhi tuntutan ini, otak bergantung pada jaringan pembuluh darah yang sangat padat. Para ilmuwan memperkirakan bahwa otak mengandung sekitar satu miliar kapiler, dan hampir semua neuron terhubung ke suplai darahnya sendiri.
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa pembuluh darah ini memainkan peran yang jauh lebih penting dalam demensia daripada yang diperkirakan sebelumnya. Banyak peneliti sekarang percaya bahwa kerusakan pembuluh darah bukan hanya efek samping dari penyakit Alzheimer, namun secara aktif berkontribusi terhadap perkembangannya. Penelitian terbaru juga menghubungkan kerusakan sawar darah-otak dengan penurunan kognitif dini dan peningkatan akumulasi protein beracun.
Dalam kondisi sehat, penghalang darah-otak membantu membuang limbah dari otak sekaligus menghalangi zat berbahaya seperti racun dan patogen. Salah satu limbah protein terpenting adalah amiloid-β (Aβ), bahan lengket yang membentuk plak yang berhubungan dengan penyakit Alzheimer.
Pada penderita penyakit Alzheimer, sistem pembuangan limbah otak mulai mengalami kegagalan. Ketika amiloid β menumpuk, neuron rusak dan masalah memori memburuk.
Plak Alzheimer hilang dalam beberapa jam
Untuk menguji terapi baru ini, para peneliti menggunakan tikus yang dimodifikasi secara genetik yang mengembangkan amiloid-β tingkat tinggi dan penurunan kognitif progresif serupa dengan penyakit Alzheimer pada manusia.
Hewan-hewan tersebut hanya menerima 3 dosis nanopartikel. Efeknya muncul dengan cepat.
“Hanya 1 jam setelah penyuntikan, kami mengamati penurunan jumlah Aβ di dalam otak sebesar 50 hingga 60%,” jelas Junyang Chen, rekan penulis pertama studi tersebut, seorang peneliti di Rumah Sakit China Barat di Universitas Sichuan dan seorang mahasiswa doktoral di University College London (UCL).
Hasil jangka panjangnya bahkan lebih spektakuler. Para ilmuwan memantau hewan-hewan tersebut selama berbulan-bulan menggunakan tes perilaku dan memori yang mencakup berbagai tahap perkembangan penyakit.
Dalam satu percobaan, peneliti memperlakukan tikus berumur 12 bulan (setara dengan manusia berumur 60 tahun) dan mengevaluasinya enam bulan kemudian. Pada titik ini, hewan tersebut kira-kira sebanding dengan manusia berusia 90 tahun. Meskipun usianya sudah lanjut, tikus tersebut berperilaku serupa dengan hewan sehat, tanpa ada tanda-tanda penurunan penyakit Alzheimer.
“Efek jangka panjangnya berasal dari pemulihan pembuluh darah otak. Kami percaya hal ini bekerja secara berjenjang: ketika spesies beracun seperti amiloid beta (Aβ) terakumulasi, penyakit akan berkembang. Namun begitu sistem pembuluh darah dapat berfungsi kembali, ia mulai menghilangkan Aβ dan molekul berbahaya lainnya, sehingga seluruh sistem kembali seimbang. Yang luar biasa adalah bahwa nanopartikel kita bertindak seperti obat dan tampaknya mengaktifkan mekanisme umpan balik yang mengembalikan jalur pembersihan ini ke tingkat normal,” kata Giuseppe Battaglia. Profesor Riset ICREA di IBEC, peneliti utama kelompok Bionik Molekuler dan pemimpin penelitian.
Cara kerja nanopartikel
Salah satu target utama penelitian ini adalah protein yang disebut LRP1, yang bertindak sebagai sistem transportasi molekuler pada penghalang darah-otak. Biasanya, LRP1 mengenali amiloid-β, mengikatnya, dan memindahkannya keluar dari otak dan masuk ke aliran darah untuk dieliminasi.
Tapi prosesnya rumit. Jika LRP1 berikatan terlalu kuat dengan amiloid-β, mesin pengangkut menjadi kelebihan beban dan rusak. Jika interaksinya terlalu lemah, pembuangan limbah tidak akan berlangsung secara efisien. Terlepas dari itu, amiloid β mulai terakumulasi di otak.
Nanopartikel supramolekul dirancang untuk meniru molekul alami yang berinteraksi dengan LRP1. Dengan melakukan ini, partikel-partikel tersebut tampak “mengatur ulang” sistem transportasi, memungkinkan amiloid-β keluar dari otak lagi.
Para peneliti mengatakan strategi ini berbeda dari banyak terapi Alzheimer tradisional karena berfokus pada perbaikan infrastruktur otak sendiri, bukan hanya menyerang plak secara langsung.
Ide ini mendapatkan momentumnya dalam beberapa tahun terakhir. Para ilmuwan semakin memandang penyakit Alzheimer sebagai penyakit neurologis dan pembuluh darah, dengan gangguan aliran darah dan kerusakan pada penghalang darah-otak yang berkontribusi terhadap penyebaran protein beracun.
Jenis pengobatan nano lainnya
Kebanyakan pendekatan pengobatan nano menggunakan nanopartikel sebagai pembawa untuk mengangkut obat ke seluruh tubuh. Dalam hal ini, nanopartikel itu sendiri merupakan terapi.
Tim peneliti menciptakan partikel menggunakan proses rekayasa molekuler bottom-up yang memungkinkan mereka mengontrol ukuran dan jumlah ligan di permukaannya secara tepat. Ketepatan ini membantu partikel berinteraksi dengan reseptor pada membran sel dengan cara yang sangat spesifik.
Dengan memengaruhi cara reseptor ini bergerak dan berfungsi, nanopartikel meningkatkan pembersihan amiloid-β dan membantu memulihkan aktivitas pembuluh darah yang lebih sehat di otak.
Para peneliti mengatakan pendekatan ini berpotensi melengkapi pengobatan Alzheimer lainnya, termasuk obat antibodi anti-amiloid. Salah satu masalah terbesar yang dihadapi terapi saat ini adalah mendapatkan cukup obat untuk melewati sawar darah otak dengan aman dan efektif.
Teknologi eksperimental lainnya juga mencari cara untuk mengatasi tantangan ini, termasuk sistem pengiriman berbasis ultrasound, molekul “brain shuttle”, dan platform nanopartikel tambahan yang dirancang untuk melintasi penghalang dengan lebih efisien.
Apa yang terjadi selanjutnya
Meski hasilnya menjanjikan, penelitian ini masih dalam tahap uji coba pada hewan. Banyak terapi Alzheimer yang berhasil pada tikus kemudian gagal dalam uji klinis pada manusia.
Meski begitu, para ahli mengatakan penelitian ini menyoroti bidang penelitian Alzheimer yang semakin penting: memulihkan kesehatan pembuluh darah otak dan sistem pembuangan limbah.
“Studi kami menunjukkan efektivitas luar biasa dalam mencapai pembersihan Aβ dengan cepat, memulihkan fungsi sehat pada penghalang darah-otak dan mengarah pada pembalikan patologi Alzheimer,” simpul Lorena Ruiz Perez, peneliti di Molecular Bionics Group dari Institute of Bioengineering of Catalonia (IBEC) dan Asisten Profesor Serra Hunter di Universitas Barcelona (UB).
Proyek ini melibatkan para peneliti dari Institute of Bioengineering of Catalonia (IBEC), West China Hospital of Sichuan University, Xiamen West China Hospital of Sichuan University, University College London, Xiamen Key Laboratory of Psychoradiology and Neuromodulation, University of Barcelona, Chinese Academy of Medical Sciences dan Catalan Institution for Research and Advanced Study (ICREA).
