Para ilmuwan telah menemukan bahwa protein kuat yang terkait dengan kanker tidak hanya mendorong pertumbuhan tumor. Ini juga membantu sel-sel kanker bertahan hidup dengan memperbaiki DNA yang rusak, sebuah penemuan yang pada akhirnya dapat meningkatkan pengobatan untuk beberapa jenis kanker paling mematikan.
Penelitian yang dipublikasikan di Gen dan perkembanganberfokus pada MYC, protein yang aktif secara tidak normal pada sebagian besar kanker pada manusia. Para peneliti di Oregon Health and Science University (OHSU) telah menemukan bahwa MYC secara langsung membantu memperbaiki kerusakan DNA yang berbahaya, memungkinkan sel tumor pulih dari kemoterapi dan perawatan lain yang dirancang untuk menghancurkannya.
Dengan membantu sel kanker memperbaiki kerusakan ini, MYC dapat berkontribusi pada resistensi pengobatan dan hasil pasien yang lebih buruk.
“Penelitian kami menunjukkan bahwa MYC tidak hanya membantu sel kanker tumbuh, tetapi juga membantu mereka bertahan dari beberapa perawatan yang dirancang untuk membunuh mereka,” kata penulis utama Rosalie Sears, Ph.D., Ketua Penelitian Kanker Krista L. Lake dan salah satu direktur Pusat Perawatan Pankreas Brenden-Colson di OHSU.
Gabriel Cohn, Ph.D., penulis pertama studi tersebut, melakukan penelitian saat bekerja di laboratorium Sears di OHSU. Dia sekarang menjadi peneliti postdoctoral di Universitas Würzburg.
“Temuan ini sangat relevan untuk kanker agresif seperti kanker pankreas, dimana aktivitas MYC seringkali sangat tinggi,” katanya. “Sel tumor pada kanker ini mengalami kerusakan DNA dan tekanan replikasi yang signifikan, namun mereka terus bertahan dan tumbuh. Penelitian kami menunjukkan bahwa MYC membantu sel-sel ini mengatasi tekanan ini dengan secara aktif mendorong perbaikan DNA.”
Peran tak terduga MYC dalam perbaikan DNA
Para ilmuwan telah mempelajari MYC selama beberapa dekade karena peran utamanya dalam kanker. Biasanya, protein bekerja di dalam inti sel, mengaktifkan gen untuk mendorong pertumbuhan dan metabolisme sel.
Penelitian baru ini menemukan fungsi lain yang belum sepenuhnya dipahami sebelumnya. Ketika DNA rusak, baik akibat pertumbuhan tumor yang cepat atau pengobatan kanker, versi MYC yang dimodifikasi akan bergerak langsung ke area yang rusak dan membantu menyatukan protein yang diperlukan untuk perbaikan.
“Ini adalah peran MYC yang non-tradisional atau non-kanonik,” kata Sears. “Alih-alih mengendalikan aktivitas gen, mereka secara fisik menavigasi ke lokasi kerusakan DNA dan membantu mengirimkan protein perbaikan.”
Proses perbaikan ini dapat membantu sel-sel kanker bertahan dalam kondisi yang dapat membunuh mereka.
Mengapa perbaikan DNA penting dalam pengobatan kanker
Perbaikan DNA biasanya penting untuk sel sehat. Namun, hal ini menimbulkan tantangan dalam pengobatan kanker karena banyak pengobatan yang bekerja dengan merusak DNA tumor dan tidak dapat diperbaiki lagi.
Kemoterapi dan radioterapi sama-sama mengandalkan sel kanker yang kewalahan menghadapi kerusakan DNA. Jika sel tumor dapat dengan cepat memperbaiki kerusakan ini, mereka dapat bertahan dari pengobatan dan terus berkembang.
“Terapi kanker sering kali bergantung pada sel-sel tumor yang kewalahan menghadapi kerusakan DNA,” kata Sears. “Jika sel kanker mampu memperbaiki kerusakan ini dengan baik, maka sel tersebut dapat bertahan dalam pengobatan dan terus berkembang.”
Para peneliti menemukan bahwa sel-sel yang mengandung bentuk aktif MYC yang dimodifikasi memperbaiki kerusakan DNA dengan lebih efektif dan lebih mungkin bertahan dalam kondisi stres, termasuk paparan terhadap perawatan yang merusak DNA.
Dampaknya terutama terlihat pada kanker pankreas, salah satu bentuk penyakit paling mematikan. Dengan menggunakan data tumor yang berasal dari pasien dan sel kanker pankreas, tim menemukan bahwa kanker dengan aktivitas MYC tinggi juga meningkatkan aktivitas perbaikan DNA dan dikaitkan dengan hasil pasien yang lebih buruk.
Temuan ini dapat membantu menjelaskan mengapa beberapa tumor resisten terhadap kemoterapi dan radioterapi. Kanker yang dipicu oleh MYC tampaknya mampu dengan cepat memperbaiki kerusakan DNA yang disebabkan oleh pengobatan, sehingga memungkinkan mereka bertahan terhadap terapi yang biasanya menghancurkan sel tumor.
“Pada kanker pankreas, MYC tampaknya membantu tumor mentoleransi stres ekstrem,” kata Sears. “Stres ini berasal dari pertumbuhan yang cepat, suplai darah yang buruk, dan kemoterapi.”
Menargetkan MYC dalam terapi kanker di masa depan
Penelitian ini juga mendukung upaya berkelanjutan di OHSU untuk mengembangkan pengobatan yang menargetkan MYC, sesuatu yang dulu dianggap mustahil oleh para ilmuwan untuk dicapai secara efektif.
MYC telah lama diberi label “tidak dapat diobat” karena strukturnya menyulitkan obat untuk berikatan dengan aman tanpa mempengaruhi sel sehat. Namun, para peneliti percaya bahwa peran MYC yang baru diidentifikasi dalam perbaikan DNA dapat memberikan cara yang lebih tepat untuk menargetkan protein tersebut.
“MYC adalah salah satu dari dua onkogen terpenting dalam semua kanker pada manusia,” kata Sears. “Jika kita dapat mengganggu peran MYC dalam perbaikan DNA – tanpa menghentikan semua yang dilakukan MYC pada sel sehat – kita mungkin dapat membuat sel kanker lebih rentan terhadap pengobatan.”
Peneliti OHSU telah mempelajari penghambat MYC pertama di kelasnya dalam uji coba “jendela peluang”. Dalam studi jangka pendek, pasien dengan kanker pankreas stadium lanjut menjalani biopsi sebelum dan sesudah menerima obat yang disebut OMO-103. Tujuannya adalah untuk lebih memahami bagaimana pemblokiran MYC mengubah tumor pada pasien sebenarnya.
Penelitian ini didukung oleh Institut Kanker Nasional dari Institut Kesehatan Nasional, dengan nomor penghargaan NCI U01CA294548, U01CA224012, U01CA278923, R01CA186241, R01CA287672, R21CA263996, Departemen Pertahanan, penghargaan PA210068, Pusat Perawatan Pankreas Brenden-Colson, the Krista L. Lake Diberkahi Ketua dan Fellowship dari Knight Cancer Institute. Para penulis juga mengakui dukungan teknis dari OHSU Advanced Light Microscopy Core dan Flow Cytometry Shared Resource yang didukung oleh OHSU Knight Cancer Institute.
