Para peneliti di University of Southern California telah mengidentifikasi senyawa eksperimental yang dapat membantu mengurangi peradangan otak yang berhubungan dengan penyakit Alzheimer. Hasilnya dipublikasikan di jurnal Nature Penemuan obat npjfokus pada enzim yang disebut fosfolipase A2 yang bergantung pada kalsium, atau cPLA2, yang tampaknya memainkan peran penting dalam peradangan di dalam otak.
Tim USC mengaitkan peningkatan aktivitas cPLA2 dengan risiko penyakit Alzheimer dengan mempelajari orang-orang dengan gen APOE4, yang merupakan faktor risiko genetik terkuat yang diketahui untuk penyakit ini. Meskipun banyak pembawa APOE4 yang tidak pernah mengidap penyakit Alzheimer, para peneliti menemukan bahwa mereka yang memiliki aktivitas cPLA2 lebih tinggi lebih mungkin menderita penyakit tersebut.
Karena cPLA2 juga mendukung fungsi otak yang sehat, para ilmuwan perlu menemukan cara untuk mengurangi aktivitas berbahaya tanpa mematikan enzim sepenuhnya. Tantangan lainnya adalah mengidentifikasi senyawa yang cukup kecil untuk melewati sawar darah-otak sehingga dapat mencapai otak secara efektif.
“Dalam penelitian ini, kami mengidentifikasi senyawa yang bekerja secara selektif pada cPLA2, dengan efek minimal pada enzim PLA2 terkait yang penting untuk fungsi sel normal,” kata penulis utama Hussein Yassine, direktur Pusat Kesehatan Otak Personal di Keck School of Medicine of USC. “Dalam model seluler dan hewan, aktivitas cPLA2 berkurang pada konsentrasi rendah, menunjukkan bahwa senyawa tersebut ampuh dalam sistem yang relevan di otak.”
Menyaring miliaran molekul untuk calon obat Alzheimer
Untuk mencari pengobatan potensial, para peneliti menggunakan metode penyaringan komputasi skala besar untuk mengevaluasi miliaran kemungkinan molekul. Tim tersebut memprioritaskan senyawa yang diperkirakan secara selektif menargetkan cPLA2, memasuki otak, dan tetap aktif dalam kondisi yang relevan secara biologis. Metode penyaringan ini dikembangkan oleh Vsevolod “Seva” Katritch dari USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences dan USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
Setelah mempersempit daftar kandidat, ahli farmakologi Stan Louie dari Sekolah Farmasi dan Ilmu Farmasi Alfred E. Mann di USC memimpin upaya untuk menyiapkan senyawa untuk pengujian pada model hewan dan mengukur efektivitasnya dalam mencapai otak.
Inhibitor cPLA2 muncul sebagai kandidat utama setelah mengurangi aktivasi cPLA2 yang berbahaya di sel otak manusia yang terpapar kondisi stres terkait penyakit Alzheimer.
Hasil yang menjanjikan dalam penelitian otak dan hewan pertama
Dalam penelitian pada tikus, senyawa tersebut berhasil melewati sawar darah-otak dan memengaruhi jalur peradangan saraf yang terkait dengan penyakit Alzheimer. Hasilnya menunjukkan bahwa penghambatan selektif cPLA2 dapat mewakili strategi yang menjanjikan untuk mengobati gangguan neurodegeneratif.
“Tujuan kami adalah untuk mengetahui apakah menargetkan peradangan dapat mengubah risiko Alzheimer, khususnya pada pembawa APOE4,” kata Yassine. “Fase selanjutnya ini tidak berfokus pada janji, namun pada penentuan secara hati-hati apakah modulasi jalur ini aman, layak, dan pada akhirnya bermakna bagi penyakit manusia.”
Selain Yassine, Louie dan Katritch, penelitian ini dipimpin oleh rekan penulis pertama Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro dan Shaowei Wang, semuanya dari USC. Kontributor lainnya termasuk Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov, dan Isaac Asante.
Penelitian ini mendapat dana dari National Institute on Aging (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518, dan P30AG066530); Institut Ilmu Kedokteran Umum Nasional (R01GM147537); Departemen Pertahanan (W81XWH2110740), Yayasan Penemuan Obat Alzheimer (GC-201711-2014197); USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); dan sumbangan dari Vranos and Tiny Foundations dan Lynne Nauss.
Pengungkapan: Yassine, Katritch dan Louie adalah pendiri PeBRx, sebuah perusahaan yang mengembangkan inhibitor cPLA2. Tidak ada penulis lain yang melaporkan adanya persaingan kepentingan.
